精神分裂症患者的脑老化:来自ENIGMA精分联盟26个国际队列的证据

精神分裂症(Schizophrenia, SZ)与终身认知障碍、年龄相关性慢性疾病和过早死亡的风险增加相关。在ENIGMA精神分裂症工作组进行的一项前瞻性荟萃分析研究中，我们调查了成人SZ患者的高级脑老化证据，以及这是否与临床特征相关。本研究纳入了来自全球26个队列的数据，共2803例SZ患者(平均年龄34.2岁;年龄18 ~ 72岁;67%为男性)和2598名健康对照(平均年龄33.8岁，范围18 ~ 73岁，55%为男性)。脑预测年龄由68个皮层厚度和表面积测量值，7个皮层下体积，侧脑室体积和总颅内体积组成，所有这些数据都来自于t1加权的脑磁共振成像(MRI)扫描。通过脑预测年龄和实际年龄(脑预测年龄差异[brain- predicted age difference, brain- PAD])之间的差异评估健康脑老化轨迹的偏差。在校正了年龄、性别和研究地点后(Cohen′s d = 0.48), SZ组患者的脑- PAD平均为+3.55岁(95% CI: 2.91, 4.19;I² = 57.53%)。在SZ患者中，脑- PAD与特定的临床特征(发病年龄、病程、症状严重程度或抗精神病药使用和剂量)无关。这项大规模合作研究表明，SZ的提前结构性脑老化。对SZ和一系列身心健康结局的纵向研究将有助于进一步评估脑- PAD增加的临床意义及其受干预措施影响的能力。

1. 简介

精神分裂症(Schizophrenia, SZ)与过早死亡风险增加相关，平均预期寿命减少约15年。部分原因是自杀行为或意外死亡，以及不良的身体健康，包括心血管和代谢疾病。SZ的高患病率、长期认知能力下降和超额死亡率可能部分是“加速”衰老(即生物学年龄“超过”实际年龄)的结果。越来越多的研究报道了SZ患者系统性的、与年龄相关的生物学变化，包括氧化应激、炎症和细胞毒性水平的升高。也有证据表明，灰质和白质结构的进行性变化可能在疾病发生前后或之后开始，这可能在一定程度上反映了与正常大脑老化轨迹的偏离。

虽然使用机器学习可以利用神经影像数据准确预测实际年龄，但大脑预测年龄(也称为“脑年龄”)和实际年龄之间可能存在差异。这可以被称为脑预测年龄差异(brain-PAD)。大于0的脑PAD表示大脑看起来比实际年龄“老”，而小于0的脑垫表示大脑比实际年龄预期的“年轻”。较高的脑- PAD评分与广泛的健康相关生活方式因素和结局相关，包括吸烟、较高的酒精摄入量、肥胖(或较高的BMI)、认知障碍、重性抑郁、2型糖尿病和早期死亡率。

据我们所知，只有少数研究使用各种机器学习算法或成像(灰质和/或白质)测量方法调查了SZ成人的脑年龄。与健康个体相比，SZ患者的脑- PAD一致较高，各研究报告的评分从+2.6到7.8年不等。此外，在首次发病的SZ患者中观察到更大的脑PAD，纵向数据表明，这一差距主要在发病后的第一年扩大。由于这些研究的样本量相对较小(范围:43-341例患者)，因此重要的是检验SZ的脑年龄研究结果是否可以通过世界范围内许多独立样本组成的大规模研究进行推广。最近的两项对多个队列多达1110例SZ患者进行的大型分析发现，分别从结构t1加权MRI (Cohen′s d = 0.51)[32]和扩散张量成像(Cohen′s d = 0.29)得出的脑PAD中度增加。验证这些发现，以及确定哪些临床特征或其他因素可能是导致SZ脑老化的基础，可能对患者的诊断和预后有意义。

在这里，我们开始调查来自ENIGMA(通过meta分析增强神经影像遗传学)联盟(26个队列，15个国家)的精神分裂症工作组超过5000人的脑年龄，几乎涵盖了整个成人寿命(18-73岁)。在一项前瞻性荟萃分析中，我们使用了最近开发的基于FreeSurferderived gray matter regions of interest (ROIs)的多位点脑老化算法来检测SZ患者和健康对照之间的脑- PAD差异。我们假设，与对照组相比，SZ患者的脑PAD显著较高。此外，我们评估了SZ患者较高的脑PAD是否与发病年龄、病程、症状严重程度和抗精神病药物治疗等临床特征相关。

2. 方法

2.1 样本

本研究纳入了ENIGMA SZ工作组的26个队列，包括SZ患者(N = 2803)和健康对照(N = 2598)的横断面数据(18 ~ 73岁)。各队列的人口统计学、地点、临床特征(包括数据统一方法)和纳入/排除标准的详细信息见补充信息(补充表S1 - 3、补充图S1和补充材料)。所有研究中心均获得了当地相关机构审查委员会和伦理委员会的批准，所有研究参与者均提供了书面知情同意。

2.2 数据采集和预处理

我们在每个研究中心对每名参与者进行了结构t1加权脑MRI扫描。我们在多个队列中使用标准化的图像分析和特征提取协议(n - features = 153) (http://enigma.ini.usc.edu/ protocols/ image -protocols/)。利用FreeSurfer软件对双侧14个皮层下灰质区域(伏隔核、杏仁核、尾状核、海马、苍白球、壳核和丘脑)、2个侧脑室、68个区域皮层厚度和68个区域皮层表面积进行体积分割和提取，以及总颅内体积(ICV)。以Desikan/Kiliani图谱为基础进行皮质划分。我们对分割进行了目测检查，并对异常值进行了统计学检查。有关图像采集参数、软件说明和质量控制的详细信息见补充表S4和补充材料。

2.3 脑年龄预测

我们使用了公开的ENIGMA脑年龄模型(https://photonai.com/enigma_brainage)。正如Han et al.中所描述和讨论的，脑年龄模型是针对男性和女性分别开发的。训练样本来自于ENIGMA抑郁症组中952名男性和1236名女性健康个体(18 ~ 75岁)的脑结构测量数据。训练样本和本研究中使用的参与者数据之间没有已知的参与者重叠。简而言之，通过计算皮层下区域和侧脑室体积的平均值((左+右)/2)，以及皮层区域的厚度和表面积，将左右半球的FreeSurfer测量值合并，得到77个特征。使用基于python的sklearn包，在健康训练样本(分别为男性和女性)中，77个平均脑结构测量值作为多变量岭回归的预测因子，以建模时序年龄。模型性能最初在训练样本(通过10折交叉验证)和样本外对照中进行验证。在这里，我们将之前训练过的模型的参数应用于我们的健康对照和SZ患者的测试样本(男性和女性分别)，以获得每个队列的基于大脑的年龄估计值。为了评估模型在测试对照样本中的泛化性能，我们计算了(1)预测脑年龄与实际年龄之间的平均绝对误差(MAE)，(2)预测脑年龄与实际年龄之间的Pearson相关系数(r)，以及(3)模型解释实际年龄变化的比例(R2)。有关当前样本中训练样本、模型开发/验证和泛化性能的更详细信息，请参见Supplementary Material和Han et al.。

2.4 统计学分析

我们计算了每名参与者的脑垫(Brain-PAD，基于大脑的预测年龄减去实际年龄)，并将其作为结果变量。虽然对男性和女性建立了不同的预测模型，但在每个队列中，将不同性别产生的brain-PAD值合并以进行后续的统计分析。

3. 结果

3.1 样本特征

各队列的人口统计学和临床特征见表1。病例组和对照组的年龄分别为34.22(18.36 ~ 43.66)岁和33.82(22.58 ~ 41.41)岁。病例组和对照组男性比例分别为67.32%(43.75 ~ 100)和54.89%(38.46 ~ 100)。加权平均发病年龄24.75(17.55 ~ 29.99)岁，病程10.83(0.62 ~ 18.87)年。平均症状严重程度(PANSS总分)为62.41(33.38 ~ 93.12)分。在现有抗精神病药物类型信息的队列中，使用第一代(典型)、第二代(非典型)、典型和非典型药物或未使用抗精神病药物的患者加权平均百分比分别为10.05%、67.65%、14.73%和7.57%。

3.2 脑年龄预测表现

在控制、加权平均MAE是7.60 (SE =±0.40)和8.45 (SE =±0.46)年为男性和女性,分别为(补充图S2a, b)。在SZ组，MAE为10.14 (SE =±0.52)和9.61 (SE =±0.54)年，分别为男性和女性 (补充图S2c, d)。实足年龄之间的相关性和预测脑年龄的相关性：控制组中从温和到大 (r = 0.64,男性和女性r = 0.63;R² = 0.41)， SZ组(男性r = 0.58，女性r = 0.62;R² = 0.33)(补充图S3a-d)。

3.3 SZ和控制组脑年龄差异

对照组加权平均brain-PAD评分为+4.39岁(SE =±0.84)，SZ组加权平均brain-PAD评分为+7.74岁(SE =±0.94)。SZ个体脑- PAD平均高出+3.55岁，校正了年龄、年龄2、性别和扫描位点(图1)。排除模型泛化较差的队列后的事后敏感性分析获得了相似的结果(见补充图S4)。效应量在个体队列间存在异质性。在25个队列中有22个观察到显著效应，除一个队列外，所有队列的平均效应量均呈正方向。在不同的队列中，平均脑- PAD在单中心和多中心队列之间没有差异，在1.5 T和3T扫描仪之间也没有差异或关于平均年龄也没有差异。在队列水平，性别对SZ和脑- PAD的关联有一定的调节作用，在女性比例较高的队列中，SZ和脑- PAD的关联减弱，这解释了在25个队列中，SZ和HC之间估计的脑- PAD差异的一些残余异质性。我们还发现年龄对脑- PAD有微弱的线性影响，但不显著。在一个较小的16个队列中，对利手性进行的额外校正没有显著改变我们的主要结果。

图1 脑- PAD的病例对照差异

3.4 SZ的脑年龄和临床特征

在SZ患者中，我们发现临床特征对脑- PAD无统计学显著影响，这些临床特征包括发病年龄、病程、症状严重程度(PANSS总分、SAPS总分)、抗精神病药使用情况和针对年龄和年龄进行校正后的cpz当量剂量2(表2和补充图S5a-i)。阴性症状严重程度(SANS总体)对Brain-PAD有微弱的正效应，但未达到显著性。此外，本试验未发现典型药物组与非典型药物组以及非典型药物组和典型药物组与非典型药物组均有显著效应(补充表S6)。针对利手进行的进一步校正获得了类似结果(补充表S7)。

3.5 脑影像特征和脑年龄的相关性

除平均侧脑室体积外，所有影像学特征均与预测脑年龄呈负相关(图2);与皮质下体积(- 0.32[0.30])或表面积特征(- 0.22[0.06])相比，厚度特征与脑年龄的相关性更强(平均Pearson r [SD]: - 0.46[0.13])，尤其是在内侧额叶和颞顶叶区域。我们还在结果相似的对照和SZ患者中分别可视化了这些关联，提示两组的结构系数具有可比性(详见补充材料)。

图2 在对照组和精神分裂症(SZ)组中，预测脑年龄和FreeSurfer特征的相关系数

4. 讨论

我们使用一种基于FreeSurfer roi的新型脑年龄算法评估了2803名SZ患者和2598名健康对照的脑衰老。结果表明，在群体水平上，SZ患者的脑预测年龄与实际年龄之间的差异比健康个体(+3.55岁)更大，脑- PAD中度增加(Cohen 's = 0.48)。SZ组较大的脑- PAD并非由本试验评估的任何特定临床特征(发病年龄、患病时长、症状严重程度以及抗精神病药使用和剂量)驱动。本研究有两个主要优势。首先，通过ENIGMA联盟的前瞻性荟萃分析方法，我们能够在全球多个独立队列中使用标准化分析方法评估SZ患者和健康对照之间的脑年龄差异，并提供了一个广义平均效应量。其次，总体大样本量和不同队列的数据协调一致，使我们能够更可靠地评估SZ患者的临床变量与脑- PAD之间的关系。

在我们的研究中，患者和对照组之间的平均脑PAD差为+3.55年(Cohen′s d = 0.48)。总体而言，这一发现与之前报道的SZ患者与健康对照(范围:+ 2.6-7.8岁)的脑- PAD评分一致。Schnack等人和Kaufmann等人最近的一项mega-分析发现，在本研究的大部分非重叠/独立样本中，效应量相似(分别为+3.4年和Cohen 's d = 0.51)。另一方面，我们的脑- PAD差异相对于Koutsouleris等人和Shahab等人在较小样本的SZ患者中报告的脑年龄分别为+5.5 ~ +7.8岁的研究结果较小。几项方法学差异可能可以解释SZ不同研究中脑年龄效应大小的差异，包括神经影像学特征的类型(例如基于体素的形态测量数据vs.基于roi的形态测量数据;和/或单一或多种成像模式)，用于脑年龄估计的机器学习算法，训练和测试数据样本的大小，以及患者特征的差异。

与健康对照相比，SZ的brain- PAD评分提示脑老化比MDD(+1.12岁)和双相障碍(BD;+1.93岁)，可能反映了SZ更明显的脑结构异常。这与之前ENIGMA联盟的报告一致，显示SZ的皮质和皮质下灰质改变的效应量最大(最高Cohen d效应量= 0.53)，其次是BD(最高Cohen d = 0.32)和MDD(最高Cohen d = 0.14)。因此，在组水平上，脑- PAD对SZ的敏感性似乎与超前皮质厚度和皮质下体积测量在定量上相似。“脑年龄”范式的另一个关键优势是，它将与年龄相关的多元脑结构模式捕获到一个(或多个)复合测量中，从而简化了关于脑老化规范模式的分析并有助于解释。

SZ大脑提前老化的生物学机制尚不清楚。这些可能涉及伴随精神分裂症和脑老化的相关生化异常，包括炎症和氧化应激的增加。在精神分裂症患者中，多项研究观察到炎症标志物(例如血液和中枢神经系统中的促炎细胞因子)水平升高。此外，有证据表明外周炎症标志物与在精神分裂症和相关结局(如首发精神病)中观察到的脑结构异常相关，包括但不限于双侧Broca区和颞回的皮质厚度异常，以及较高的brain- PAD评分。在SZ中也观察到多种氧化应激标志物的异常水平，包括外周和脑组织。氧化应激和炎症反应可能通过SZ的正反馈环路相互诱导，导致细胞损伤。

总之，与健康对照相比，我们发现了SZ患者大脑老化的证据，这似乎不是由药物或其他临床特征的影响驱动的。偏离正常脑老化轨迹至少在一定程度上反映了SZ常见的早死和老年性慢性病风险增加。未来的纵向研究需要更深入的临床特征，包括关于精神和躯体健康结果的信息，以阐明脑年龄预测因子，如brain- PAD，能否为SZ的早期预防或干预策略提供临床有用的生物标志物。