利用机器学习研究脑卒中早期皮质运动系统的结构-功能关系

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• 背景：脑卒中后的运动结果可以通过下行皮质运动通路的结构和功能生物标志物来预测，通常分别通过磁共振成像和经颅磁刺激来测量。然而，完整的皮质运动功能的确切结构决定因素尚不清楚。识别皮质运动通路的结构和功能联系可以为脑卒中后运动损伤的机制提供有价值的见解。这项研究使用监督机器学习来分类上肢运动诱发电位状态，使用卒中早期获得的MRI测量。
• 方法：回顾性分析脑卒中后1周内上肢中重度无力患者91例(女性49例，年龄35 ~ 97岁)的资料。使用T1和弥散加权MRI的指标训练支持向量机分类器来分类运动诱发电位状态，使用经颅磁刺激进行经验测量。
• 结果：运动诱发电位状态的支持向量机分类准确率达81%，假阳性比假阴性多见。重要的MRI结构指标包括补充运动束和前补充运动束的扩散各向异性不对称，感觉运动束和腹前运动束的最大横断面病变重叠，内囊后肢的平均扩散不对称。
• 解释：皮质运动结构的MRI测量是皮质运动功能的良好但不完善的预测指标。脑卒中后残留的皮质运动功能取决于横断面宏观结构束损伤的程度和白质微观结构完整性的保存。使用跨多个束的多变量MRI方法分析皮质运动通路可能比单变量生物标志物分析获得更多信息。
• 1. 简介
• 卒中后运动障碍的恢复主要发生在前6个月内，个体间差异显著。人们对使用基于生物标志物的方法来预测运动损伤的恢复越来越感兴趣，与单独的临床测量相比，生物标志物可以更准确地预测运动恢复和结果。许多已被探索用于预测卒中后运动恢复和预后的生物标志物来源于神经生理学或神经成像数据。
• 经颅磁刺激(TMS)是一种可用于评估皮质运动通路功能的无创神经生理技术。运动诱发电位的存在(MEPs)轻瘫的上肢卒中后早期响应TMS 健侧初级运动皮层的康复和结果的预测,即使在严重患者基线运动障碍。
• 磁共振成像(MRI)可以用来获得一系列结构生物标志物与上肢恢复和相关结果。例如，更大的损伤负荷和更低的白质束各向异性分数与卒中后较差的运动恢复和预后有关。
• 包括MEP状态和结构MRI生物标志物作为潜在预测指标的研究表明，皮质运动功能在预测卒中后上肢预后方面比皮质运动结构更重要。由于结构和功能是联系在一起的，人们可能会想，通过MRI获得的结构信息是否能够指示皮质运动功能。迄今为止，研究还无法使用单个结构MRI指标准确地分类MEP状态。然而，使用多变量MRI数据和监督机器学习算法可能对MEP状态进行分类。支持向量机是一种常用的机器学习算法，它通过计算决策边界来解决二元分类问题。支持向量机以前曾使用人口统计学、临床、成像和神经生理变量来预测中风后上肢未来的运动结果和恢复。支持向量机还可以用于皮质运动结构功能关系的横断面调查，通过使用皮质运动结构的MRI指标对皮质运动功能的测量方法(如MEP状态)进行分类。
• 本研究旨在通过回顾性数据分析，利用支持向量机研究结构MRI度量是否可以用于卒中后早期上肢MEP状态的分类。我们的假设是，MRI指标可以准确但不完美地分类MEP状态。
• 2. 方法简述
• 研究数据来自于2009年12月至2019年7月期间在我院住院的患者，他们入选了五项不同的纵向研究。所有研究的排除标准为年龄小于18岁、双侧或小脑卒中、认知或沟通障碍排除知情同意。采用医学研究委员会力量分级，评估10名患者的肩外展指伸(SAFE)评分在卒中后5天内(中位3天，范围2-5天)。本分析的纳入标准为缺血性中风或原发性脑出血伴初始中重度上肢无力，以及MEP状态、T1和弥散加权MRI基线数据。SAFE评分为5分或5分以上的患者被排除在本分析之外，以获得MEP阳性和MEP阴性患者的平衡样本。所有研究均经健康和残疾伦理委员会批准，所有参与者均提供了书面知情同意。
• 采用经颅磁刺激尽早评估脑卒中后麻痹上肢MEP状态(中位= 9天，范围= 4-23天)。最新协议的细节和视频可以获得(Smith等人，2020年)。使用连接到70mm 8形线圈的MagStim 200 (MagStim，英国)进行磁刺激，以诱导到手侧初级运动皮层区域的后-前电流。记录电极以腹腱电极的方式放置在麻痹臂的目标肌肉上，参考电极放置在肱骨外上髁上。一项研究已经伸腕桡侧的作为单一目标肌肉,一个研究第一背侧骨间的单一目标肌肉,和三项研究都伸腕桡侧的肌肉和第一背侧骨间的目标。使用CED 1902放大器和CED Micro1401 mkII数据采集单元(英国剑桥电子设计公司)，以2khz采样肌电图信号，增益为1000放大，带通滤波在10到1000 Hz或20 Hz 1000 Hz之间。评估者测试了不同的刺激点线圈定向诱导后到前电流在同侧初级运动皮层。如果没有观察到MEPs，则逐渐增加刺激强度，直至达到刺激器输出的100%。在三项研究中，如果在休息时无法观察到MEPs，则在患者试图自主激活双上肢时给予进一步的刺激，以促进反应。如果在任何目标肌肉中持续观察到任何幅度的MEP，无论是在静止状态下还是在自愿激活状态下，则将患者归为MEP阳性。
• 卒中后尽早使用Siemens Skyra 3t或Avanto 1.5 T扫描仪进行T1和弥散加权MRI(中位= 10天，范围= 4-22天)。损伤mask由对卒中严重程度、MEP状态和临床结果不知情的个体评分者(BC)手工绘制在参与者T1空间。通过运动、磁化率引起的畸变和涡流对头骨散射加权图像进行校正。
• 所有MRI指标(除病灶总体积外)均在8个不同的感兴趣束中进行测量:7个来自公开可用的感觉运动区域束模板(smart)，包括初级运动皮层(M1)、初级躯体感觉皮层(S1)、感觉运动皮层(M1 + S1组合)、腹侧前运动皮层、背侧前运动皮层、补充运动区和前补充运动区域束，加上内囊后肢的内置模板。每个参与者的T1被配准到标准的1毫米蒙特利尔神经学研究所T1空间，具有12自由度仿射变换，然后是非线性变换。这些变换的逆被应用于感兴趣的区域，将其转化为参与者T1空间。
• 补充表1提供了基于t1的MRI指标的概述。加权病灶负荷和每个感兴趣区域的最大横断面病灶重叠，以及病灶总体积，由t1加权图像导出。加权的病灶负荷是通过将病灶体素与感兴趣的束重叠的数量除以束内的体素总数来确定的。通过计算每个轴向切片的病灶体素与感兴趣束的重叠百分比，并从所有轴向切片中取最大值，获得最大横断面重叠。病灶总体积计算为T1间隙病灶掩膜内1mm等长体素的总数。
• 支持向量机(SVM)分类器使用Matlab版本R2020b使用线性和径向基函数核训练。输入特性包括17名T1-based度量(加权负荷和最大横断面病灶在8个感兴趣束中的重叠重叠,加上病变总额),120个diffusion-based指标,和年龄,总共138输入特征。输入特征被缩放到各自的最大值，目标变量为经验MEP状态(MEP +或MEP-)。SVM使用10次交叉验证进行训练，其中数据被随机分成10次，每个次的分类使用剩下9次训练的SVM模型获得。这些分区根据地面真实情况进行分层，并在所有训练迭代中保持一致。使用对数网格搜索优化了核缩放因子和软边界参数，其中可能的值为0.001、0.01、0.1、1、10、100和1000。特征选择使用前向选择来执行，在前向选择中，如果特征提高了交叉验证模型的准确性，就迭代地将它们添加到模型中，直到交叉验证的准确性不再提高。为评价分类器性能，计算总体交叉验证的准确性、敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)和受试者工作特征曲线下面积(AUC)，并将其解释为优秀(90-100%)、良好(80-90%)、中等(70-80%)或较差(50-70%)。
• 3. 结果
• 91例患者纳入本次分析:84例患者的SAFE评分小于5,7例患者的SAFE评分未知(表2)。在卒中后4 - 23天使用TMS评估MEP状态，在卒中后5 - 22天进行MRI检查。TMS和MRI之间的时间长达9天，中位数为2天。MEP阳性47例，阴性44例。图1提供了病变mask的覆盖。

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• 图1 所有被试在标准T1空间的损伤mask
• 径向基函数核SVM对91例患者中的74例进行了正确的MEP状态分类，交叉验证准确率为81.3%。最终有三种模型解决方案，均以补充运动束的UAsurf不对称和前补充运动束的体积分数不对称为模型特征。模型1还包括感觉运动束最大横断面病变重叠。模型2包括腹前运动束最大横断面重叠。模型3包括内囊后肢的平均扩散不对称性。对于所有三个模型解决方案，最优超参数是核比例因子10和软边界参数1000。
• 三种模型均具有良好的AUC(图2)和敏感性，中等的特异性和NPV，而PPV介于中等到交界的中等/良好(表3)。模型3的AUC最高，为83.4%。在错误预测中，假阳性比假阴性更常见(表4)。此外，8个假阳性和3个假阴性在所有三个模型中都是一致的，这表明错误的分类往往是针对同一患者的。当按TMS和MRI之间的时间对患者进行分层时(0-3天vs 4-9天)，模型1在间隔为0-3天的患者中表现更好，而模型3在间隔为4-9天的患者中表现更好。无论TMS与MRI之间的时间间隔是多少，模型2的效果都是相似的(补充表3)。线性核支持向量机的效果不佳，交叉验证的最大准确率为79.1%。两种模型正确或错误分类的患者之间没有明显的临床差异。

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• 图2 MEPs分类的ROC曲线
• 4. 讨论
• 本研究调查了从T1和弥散加权MRI获得的结构数据是否可以用于划分脑卒中早期患者的MEP状态，这是一种TMS测量皮质运动功能的方法。这是第一个使用机器学习对脑卒中后MEP状态进行分类的研究，也是少数使用多变量MRI数据对脑卒中后进行分类的研究之一。迄今为止，大多数使用MRI指标进行回归或分类问题的研究都使用单变量方法。
• 虽然之前的研究无法使用单个MRI指标预测MEP状态，但本研究表明，使用多个结构MRI指标的SVM方法可以准确预测MEP状态。这说明皮质运动结构与功能具有显著的相关性，且结构可以在一定程度上预测功能。在所有最终的SVM模型中，具有特征的两个结构指标是补充运动束的UAsurf不对称和前补充运动束的体积分数不对称。其他特征包括感觉运动束(模型1)或腹侧前运动束(模型2)的最大横断面病变重叠，或内囊后肢的平均扩散不对称性(模型3)。
• 有趣的是，最终的特征组合中包含了最大的横断面病变重叠，而加权病变负荷则不包含。这两种指标都测量了病变和感兴趣束之间的宏观结构重叠，有一个关键的区别;横断面病变重叠最大取决于病变重叠最大的单个轴向切片，而加权的病变负荷则反映了整个束的损伤程度。我们的结果表明，横断面束损伤的最大严重程度可能比束损伤的整体程度与皮质运动功能完整性更相关。这可以解释为，由于轴突的纵向排列，横贯整个束宽的病变会比沿着束长的相同大小的病变影响更多的轴突。
• 由扩散加权成像得到的最终模型特征中，UAsurf和体积分数是扩散张量各向异性的度量，而平均扩散率是总体扩散程度的度量。所有这三个指标都对白质微观结构敏感，如轴突膜和髓鞘，这是扩散张量指标的一般特征。在最终的SVM模型中，这些扩散指标的强烈存在强调了卒中后皮质运动功能的保留依赖于白质微观结构完整性的保存。年龄没有通过特征选择，这表明，对确定皮质运动功能重要的MRI指标不依赖于年龄。
• 考虑到人们早就知道MEPs起源于初级运动皮层，补充束、前补充束和前运动束的结构完整性对皮质运动功能的重要性是一个有趣的发现。然而，本研究的结果并不一定意味着MEPs起源于非原发性运动束，因为每个运动束和M1束之间都存在结构重叠，特别是在内囊水平及以下。本研究中发现的各种束组合可能对M1束产生了模糊的描述，与单独的M1束模板相比，M1束可以更好地解释个体间的解剖变异。
• 我们注意到，本研究中确定的特定特征组合并不是本研究的关键结论，因为未来将这些方法应用于新数据集的研究可能会识别出区域和指标的不同组合。相反，目前的研究表明，使用跨多个不同束的多变量方法分析皮质运动通路可能比从单个感兴趣区域测量单个MRI生物标志物更好。结合基于T1和弥散的MRI指标，支持向量机可以考虑皮质运动通路损伤的宏观和微观结构方面，这是单变量MRI生物标志物分析无法做到的。此外，包括多个不同重叠束的测量可能有助于解释个体间的解剖变异和束拟合的轻微差异。
• 19%的患者不能正确预测MEP状态。预测误差包括假阳性和假阴性，提示一些皮质运动结构完整性较高的患者可能为MEP阴性，而一些皮质运动结构完整性较差的患者可能为MEP阳性，其中以假阳性多见。这一发现表明，皮质运动功能的某些方面无法通过本研究检测的MRI测量皮质运动结构来预测。其他非结构性因素，如皮质运动兴奋性和强直性抑制，也可能影响结构完整的皮质运动束的功能。
• 综上所述，本研究表明，结构MRI指标结合支持向量机可以对中重度上肢无力的脑卒中患者的MEP状态进行准确分类。脑卒中后残留的皮质运动功能似乎取决于宏观结构横断面束损伤的程度和白质微观结构完整性的保存。使用多变量MRI方法结合机器学习分析皮质运动通路可以提供比单变量生物标志物分析更多的信息，因为前者可以解释结构损伤的不同方面和个体间解剖变异。脑卒中后皮质运动功能的结构决定因素尚不完全清楚，有待进一步研究。未来的研究还可以将多变量MRI数据与机器学习技术相结合，作为单一生物标志物分析的替代方法。

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