2023 抗肿瘤小分子哪些值得关注？-MedChemExpress

2023 年美国癌症研究协会 (AACR) 会议已在美国奥兰多完美落幕，本次会议主要聚焦于晚期实体瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗研究，特别是 KRAS 突变引起的晚期实体瘤。药物类型则包括小分子药物、蛋白-药物偶联物（ADC）和 CAR-T 细胞等，其中，小分子药物以合成简单、给药方便等优势，依然占据抗肿瘤药物类型的半壁江山。

此次会议哪些抗肿瘤小分子最值得关注？下面 MCE 团队将带你进行相关梳理~

精彩回顾

BI 907828（MDM2 PPI 抑制剂）

■ HY-152859

作为全球最大的制药公司之一，Boehringer Ingelheim (BI) 在本次会议上报告了 BI 907828，这是一种 MDM2 PPI 抑制剂。其基于结构进行药物化学优化，在多个 MDM2 扩增异种移植模型中显示出良好的临床前效果，能有效诱导肿瘤生长抑制和消退[1]。BI 907828 正在进行一项临床 2/3 期研究。该研究旨在评估 BI 907828 在晚期/转移性去分化脂肪肉瘤中，治疗效果是否优于 Doxorubicin（一种已经用于治疗癌症的药物)[2]。

2 ARV-766（AR 降解剂）

■ HY-153342

Arvinas 是一家临床期医药公司，在蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 疗法的开地位。此次会议，Arvinas 报告了 ARV-766 -- 一种雄激素受体(AR) 降解 PROTAC。临床前结果表明，ARV-766 不仅可以降解野生型 AR，还可以降解临床相关的多种 AR LBD 突变体[3]。ARV-766 正在进行一项用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床 1/2 期研究，旨在评估口服 ARV-766 的安全性、耐受性、药代动力学和有效性[4]。Arvinas 目前已完成 ARV-766 的安全性和耐受性剂量递增评估，并选择了 2 个剂量 (100 mg 和 300 mg) 进行第二阶段扩展试验。

3 MRT2359（GSPT1 分子胶降解剂）

MonteRosa 总部位于波士顿，专注于针对致病蛋白质进行降解的开创性疗法开发。MonteRosa 在本次会议上报告了 MRT2359，这是一种新型的靶向翻译终止因子 GSPT1 的分子胶降解剂。MRT-2359 通过促进 CRBN 和 GSPT1 之间的复合物形成，进而诱导 GSPT1 分子胶的有效降解[5]。

MRT-2359 具有良好的临床前试验活性。MRT-2359 在 >80 个肺患者来源的异种移植模型中进行抗肿瘤效果评估，当每天或间歇性口服给药时，出现许多肿瘤消退的实例。高 N-或 L-MYC 细胞系中，用 MRT-2359 处理可抑制蛋白质翻译并有效下调 MYC 靶基因转录水平。此外，MRT2359 正在进行一项 1/2 期临床试验，适应症包括 NSCLC、小细胞肺癌 (SCLC)、MYC 驱动型癌症等实体瘤[6]。

4 BAY 2965501（DGKζ 抑制剂）

■ HY-153343

Bayer 是世界上著名的的跨国制药公司，总部位于勒沃库森。在这次会议中，Bayer 报告了 BAY 2965501 的临床前数据，这是一种二酰甘油激酶 ζ (DGKζ) 抑制剂。DGKζ 是一种脂质激酶，可催化 DAG 二酰甘油(DAG) 转化为磷脂酸 (PA)，进而激活 T 细胞并导致肿瘤杀伤[7]。据悉，BAY 2965501 通过抑制 DGKζ，有效增强了 T 细胞对次优肿瘤抗原的启动，并有可能克服肿瘤微环境中的多种免疫抑制机制。基于良好的临床前数据，Bayer 启动了适用于晚期实体瘤患者的首次人体试验，目前正在招募患者[8]。此外，Bayer 还报告了 BAY2927088，这是第一个选择性靶向 EGFR 外显子 20 插入突变的可逆小分子抑制剂，并且选择性相对于野生型 EGFR 高约 40 倍，在体外细胞系组中显示出强烈的抗增殖活性，并在异种移植模型中进行了体内活性验证。

5 ABBV-319（Glucocorticoid Receptor 调节剂）

AbbVie 专注于发现和提供创新药物，在本次会议中，AbbVie 报告了 ABBV-319，一种 ADC 药物，靶向并调节糖皮质激素受体 (Glucocorticoid Receptor)。该 ADC 被设计为具有 3 种不同的作用机制，以最大限度地提高抗癌活性，同时降低药物副作用[9]。

据报告，ABBV-319 的一项 1 期研究已于 2022 年底启动，用于 B 细胞恶性肿瘤，预计大约 114 名患有 R/RB 细胞淋巴瘤的患者将参与这项研究[10]，旨在确定 ABBV-319 的有效性、安全性以及推荐的 2 期临床研究剂量。

6 CFT1946（BRAFV600 突变蛋白 BiDAC 降解剂）

■ HY-153341

C4 Therapeutics 致力于开发蛋白质降解新型药物，在本次大会中报告了CFT1946，这是一种 BRAFV600突变蛋白 BiDAC 降解剂。BRAF 激酶在 MAPK 信号通路中有着关键作用，并在黑色素瘤、甲状腺癌和肺腺癌等多种人类癌症中发生突变[11]。

C4 Therapeutics 展示了 CFT1946 的良好口服生物利用度，降解 BRAF V60 突变蛋白的同时，能保持对蛋白质组的精确选择性。在 BRAFi 耐药细胞系的异种移植物，CFT1946 的单一给药肿瘤生长抑制效果由于 Encorafenib，一种已批准的 BRAF 抑制药物。

基于良好的临床前数据，CFT1946 正在进行一项作为单一疗法或与 Trametinib 联合，用于治疗 BRAF V600 突变实体瘤患者的临床 1 期初步疗效评估试验[12]。

7 RMC-6291（KRASG12C(ON) 抑制剂）

■ HY-153346

Revolution Medicines 是一家上市精密肿瘤学公司，实力不容小觑。Revolution Medicines 在本次会议中报告了 RMC-6291，是下一代三复合物 KRASG12C (ON) 抑制剂[13]。

RMC-6291 源于天然物 Sanglifehrin A 结构。RMC-6291 在 KRASG12C(OFF) 肿瘤模型中能产生有效且持久的 RAS 通路抑制，并驱动体内肿瘤消退，有望克服第一代 KRASG12C 抑制剂的耐药局限性[14]。此外，RMC-6291 正在进行一项单药治疗晚期 KRASG12C 突变实体瘤患者的 1 期临床扩展研究。

8 NX-2127（BTK 降解剂）

■ HY-153220

近日刚宣布与吉利德开展临床合作的 Nurix Therapeutics，是一家聚焦癌症和免疫疾病领域蛋白降解疗法的医药公司。在本次大会中，Nurix 报告了 NX-2127，一种有效的布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 口服靶向蛋白降解剂，对于 B 细胞恶性肿瘤的BTK 和 IKZF1/3 降解治疗效果达到 “First-in-class” 水平[15]。

NX-2127 在临床前模型具有良好的口服生物利用度，在淋巴瘤模型中显示出优越的肿瘤抑制作用。NX-2127 正在进行一项临床 1 期研究，主要关注 NX-2127 用于晚期 B 细胞恶性肿瘤患者的安全性和耐受性和最佳给药剂量[16]。

9 TNG260（CoREST 复合物抑制剂）

Tango Therapeutics 是一家开发癌症靶向精准疗法的生物技术公司。本次大会中 Tango Therapeutics 报告了 TNG260，一种 CoREST 复合物抑制剂，抑制效果达到达到 “First-in-class” 水平[17]。

CoREST 复合物可调节 STK11 突变肿瘤中免疫调节蛋白的表达。TNG260 对 CoREST 复合物的选择性是其他含 HDAC1 复合物 NuRD 和 Sin3 的 500 倍，在具有 STK11 突变临床前模型中，TNG260 可逆转抗 PD1 抗体耐药性，诱导完全的肿瘤消退和免疫记忆[18]。TNG260 的 1 期临床试验有望在 2023 上半年启动。

10 FX-909（PPARG 抑制剂）

■ HY-153344

Flare Therapeutics 专注于通过靶向转录因子，开发癌症精准靶向药，近日宣布完成融资超过 1 亿美元，具有成为医药公司的潜力。本次大会中，Flare 报告了 FX-909，一种高选择性和有效的过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARG) 共价抑制剂。Flare 首次披露了 FX-909 的临床前数据。数据表明，FX-909 在细胞实验中的 EC50 达到 1 nM 水平，对 PPARG 的选择性比 PPARA/PPARD 高 2000倍。此外，FX-909 在 PPARG 扩增异种移植模型中诱导肿瘤消退的剂量为 1 mg/kg，诱导肿瘤根除的剂量为 3 mg/kg，是用于尿路上皮癌潜在新分子疗法[19]。

MCE 最美瞬间

关于 MCE

MCE (MedChemExpress) 是全球的科研化学品和生物活性化合物供应商。我们的产品种类涵盖各种抑制剂、激动剂，重组蛋白，活性小分子化合物库；常用试剂盒、染料及多肽，更有 PROTAC、ADC 等特色产品，广泛应用于新药研发、生命科学等科研项目。MCE 还可提供虚拟筛选，离子通道筛选，代谢组学分析检测分析，药物筛选等专业技术服务。 我们拥有多年的发展历程和丰富的行业经验，专业、高效的企业理念铸造了 MCE 在行业的卓越地位。我们的研发团队拥有众多资深的化学家和生物学家，从产品的 HNMR 数据解析到生物活性数据，从快捷的客户询价到高效的产品售前售后服务，MCE 拥有着完善的管理体系，从而保证我们的服务更加高效、准确。MCE 为医药行业的发展注入了新的活力，我们是您研发工作中值得信赖的伙伴！是您身边的生物活性分子大师！

MCE 的所有产品仅用作科学研究或药证申报，我们不为任何个人用途提供产品和服务

参考文献

[1] Cornillie, J., et al. "Anti-tumor activity of the MDM2-TP53 inhibitor BI-907828 in dedifferentiated liposarcoma patient-derived xenograft models harboring MDM2 amplification." Clinical and Translational Oncology 22 (2020): 546-554.

[2] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=BI+907828&cntry=&state=&city=&dist=

[3] Petrylak, Daniel P., et al. "A phase 2 expansion study of ARV-766, a PROTAC androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)." (2023): TPS290-TPS290.

[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05067140?term=ARV-766&draw=2&rank=1

[5] Gavory, Gerald, et al. "Identification of MRT-2359 a potent, selective and orally bioavailable GSPT1-directed molecular glue degrader (MGD) for the treatment of cancers with Myc-induced translational addiction." Cancer Research 82.12_Supplement (2022): 3929-3929.

[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05546268?term=MRT2359&draw=2&rank=1

[7] https://www.bayer.com/media/en-us/bayer-to-present-latest-research-across-its-advancing-oncology-portfolio-at-aacr-2023-annual-meeting/

[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=BAY+2965501&cntry=&state=&city=&dist=

[9] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/2974

[10] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05512390?term=ABBV-319&draw=2&rank=1

[11] https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/7_Supplement/3425/720176

[12] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05668585?term=CFT1946&draw=2&rank=1

[13]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/3595/702322

[14] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05462717?term=RMC-6291&draw=2&rank=1

[15] https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-presentations-american-association/

[16] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04830137?term=NX-2127&draw=2&rank=1

[17] https://marketchameleon.com/PressReleases/i/1666698/TNGX/tango-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full

[18] Ahronian, Leanne, et al. "444 TNG260, a CoREST-selective deacetylase inhibitor, reverses anti-PD1 resistance driven by loss of STK11." J Immunother 10.2 (2022): A1-A1595.

[19] Mertz, Jennifer A., et al. "Development of a surrogate tissue pharmacodynamic (PD) assay for clinical use with FX-909, a novel inhibitor of the urothelial luminal lineage transcription factor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG)." Cancer Research 83.7_Supplement (2023): 2802-2802.