儿童多动症亚型的脑结构改变和相关症状

注意缺陷多动障碍(ADHD)被认为是异质性的，但描述这种异质性的最佳方法尚不清楚。尽管大量的证据表明，注意力不集中和合并两种不同类型的注意力缺陷多动障碍具有不同的认知和行为特征，以及潜在的神经生物学，但我们目前缺乏这些亚型是否反映了分离的大脑结构变化的信息。结构磁共振成像扫描(N = 234)，诊断和人口统计学信息从ADHD-200数据库中获得。在这个样本中，138人是典型发育的人，37人是多动症合并患者，59人是注意力不集中的患者。采用Freesurfer分割方法测量皮层厚度、面积和体积、皮层下体积和海马区体积。注意缺陷多动障碍患者的临床症状较注意缺陷多动障碍合并患者轻，但认知损伤较注意缺陷多动障碍合并患者严重。此外，在不同亚型的注意力缺陷多动障碍中发现了可分离的脑结构改变，特别是与正常发育的人相比，注意力缺陷多动障碍合并患者的皮层下体积减少。临床症状主要与较小的右侧_尾侧前扣带回厚度和左侧苍白球体积有关，而言语智商损伤与较小的右侧_脑岛面积密切相关。这些结果表明，ADHD合并和-注意力不集中患者在临床症状和灰质损伤方面存在显著差异。这支持了越来越多的证据表明ADHD-注意力不集中亚型的异质性和大脑结构差异的证据。

1. 简介

注意缺陷多动障碍是一种常见的神经精神疾病。大约5%的儿童和2.5%的成人患有多动症。多动症会对患者日常生活的多个方面产生负面影响，是一项重大的公共卫生挑战。《诊断与统计手册-第四版文本修订》(DSM IV-TR)描述了三种不同类型的多动症:一种不太常见的主要是注意力不集中的类型(ADHD-注意力不集中)，一种罕见的主要是多动冲动型(ADHD-多动)，以及一种常见的合并型，包括其他两种类型的特征(ADHD-合并型)(美国精神病学协会，2000)。越来越多的证据表明，注意力不集中亚型不同于其他两种类型，尤其是在症状上，ADHD-注意力不集中与其他两种类型完全相反。

虽然注意力缺陷多动症本质上是慢性的，治疗通常需要数年时间，但疾病的病程可能因患者而异。纵向研究表明，至少有4种可能的发展轨迹：早期起病(3 5岁)，儿童中期起病(6 14岁)，病程持续，儿童中期起病伴有青春期偏移，以及青少年或成人起病(16岁及以上)。儿童多动症组和成人多动症组几乎不重叠;90%的成人多动症病例都没有童年多动症的病史。与此同时，成人多动症组在儿童或成年期没有测试出神经心理缺陷，也没有显示出儿童ADHD的多基因风险。我们目前的研究主要集中在儿童多动症(8 - 14岁)。

磁共振成像(MRI)容量研究的meta分析评估了ADHD患者的总脑体积、独立的灰质和白质以及区域结构与人群规范的差异。总的来说，ADHD患者的大脑和灰质总体积比对照组患者减少了约3.8%。此外，注意力缺陷多动障碍患者的整个大脑皮层都会变薄，尤其是额叶、顶叶和颞叶区域，以及额叶、顶叶和颞叶表面积的减少。多项研究中最一致的发现是，患有多动症的儿童和成人表现出基底神经节的部分体积减少。具体来说，减少发生在右慢形核(即壳核和苍白球)和尾状核。虽然我们对正常人群和多动症患者之间的大脑结构差异了解很多，但对多动症亚型之间的差异却知之甚少。

只有少数的注意力缺陷多动障碍形态成像研究调查了注意力缺陷多动障碍亚型之间的差异。semrude - clikeman等人(2017)发现，与注意缺陷多动症儿童相比，注意缺陷多动症合并儿童的双侧尾状核和前扣带皮层体积更小。另一项研究发现注意缺陷多动障碍患者的额顶叶回路受到影响，而经典注意缺陷多动障碍患者的主要神经回路受到影响的是额纹状体回路。然而，Vilgis等人(2016)未能检测到ADHD合并组和ADHD -注意力不集中组儿童在整体或局部灰质和白质体积上的显著差异。由于相关研究数量有限，且缺乏全脑结构分析，我们通过提供儿童多动症患者的皮层和皮层下测量的超大分析检查来进一步推进这一领域。我们分析了皮层表面积、厚度和体积，因为之前的研究表明，这些测量背后的生物机制只部分重叠。

由于注意力缺陷多动障碍和其他两种类型的多动症具有分离的认知、行为和神经生物学特征，并伴有不同的共病模式和对药物的反应，这可能反映了不同的大脑结构变化。在这里，我们的目的是:(1)检查青少年ADHD -注意力不集中或ADHD合并患者的皮层厚度、面积和体积、皮层下体积和海马区体积与正常对照组的差异;(2)检查脑结构变化与临床症状之间的相关性。

2. 方法简述

MRI t1加权结构数据来自ADHD-200数据库(ADHD-200联盟:北京大学;http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/adhd200/)。该数据集包括245个结构MRI扫描，包括来自患者的诊断和人口统计信息，包括性别、年龄、用手习惯、诊断状态、维度注意力缺陷多动障碍症状(注意力缺陷多动障碍指数、注意力不集中和过度/冲动)和智商(全智商、语言智商和表现智商)。我们从200个ADHD数据集中排除了3名受试者，原因是左撇子，1名多动症冲动受试者，原因是样本量小，6名14岁以上的疏忽受试者，以及1名受试者，原因是后续的图像处理错误。最终分析纳入234例受试者，其中14岁8例，女性69例/男性165例;在这些参与者中，138人是典型发育(平均年龄10.86±1.86岁)，37人是ADHD合并患者(11.00±1.75岁)，59人是ADHD -注意力不集中患者(11.71±1.93岁)。

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图1 被试年龄分布

图像后处理使用Freesurfer软件套件(版本6,http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)中提供的一套完全自动化的工具进行。简单地说，预处理包括强度归一化、去除非脑组织、向talairach样空间转换、分割灰质组织和白质边界的镶嵌和平滑。对每个研究对象的整个皮层进行视觉检查，并手动编辑分割中的任何不准确之处。从这个表面重建中，通过估计灰/白边界，使表面向外变形到脑皮质表面，并测量白质表面上每个点到脑皮质表面的距离来获得皮层厚度。基于Desikan-Kiliany图谱，将皮层表面划分为68个区域，将皮层下体积划分为14个区域。

利用FreeSurfer中的海马亚野模块自动分割海马亚野。每个实验对象的海马在每个半球被分割成12个亚区:副海马区、前海马区、下海马区、CA1、CA3、CA4、GC-DG、HATA、毛状区、分子层HP、裂、尾。然后计算并提取每个受试者每个亚野的体积和eTIV(估计的总颅内体积)。

使用名为ComBat的后验协调统计方法去除不同数据集的副作用，该方法最初被建议用于基因组研究，以纠正所谓的批处理效应，此前已应用于核磁共振成像的图像特征。

3. 结果

3.1 临床特征

与典型发育组相比，注意缺陷多动障碍合并组和注意缺陷多动障碍-注意力不集中组患者在注意缺陷多动障碍指数、注意力不集中和过度/冲动测试中的注意力缺陷多动障碍症状得分显著更。ADHD合并组与典型发育组语言智商差异无统计学意义。然而，ADHD -注意力不集中患者在所有智商测试中的得分明显低于典型发育组;此外，ADHD-注意力不集中组在ADHD指数、亢奋/冲动、全智商和语言智商方面的得分显著低于ADHD合并组。

3.2 结构脑改变

3.2.1 皮层结构

比较典型发育儿童与不同亚型ADHD患者的皮质厚度、面积和体积(图2、表2)。与典型发育组相比，ADHD合并患者的右侧_后端前扣带皮层和右侧_后端后扣带皮层厚度明显减少。两组间皮质面积差异无统计学意义(图2A)。右侧_内嗅、右侧_扣带峡部和右侧_parsopercularis的皮质体积显著减少(图2B)。与典型发育组相比，ADHD -注意力不集中患者的左侧_后扣带回和右侧_侧枕皮层厚度显著降低(图2C)。脑包旁区和脑岛区皮质面积显著减小(图2D)，而脑包旁区和脑中区皮质体积减小(图2E)。

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图2 注意缺陷多动障碍合并及注意缺陷多动障碍患者与典型发育组的皮层结构变化。

3.2.2 皮下体积

与典型发育组相比，注意缺陷多动障碍合并组患者的左、右苍白球体积显著减少，但注意缺陷多动障碍不集中组患者的水平相同(即无差异)(表2)。

3.2.3 海马亚野体积

海马体被分割成24个亚区。与典型发育组相比，ADHD合并组患者的左下骨体积明显减小，但ADHD -注意力不集中患者的左下骨体积与对照组相当(表2)。

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3.3 临床测量与脑结构变化的关系

在控制了年龄、性别和eTIV后，分析了注意力缺陷多动障碍组和合并注意力缺陷多动障碍组大脑结构改变与注意力缺陷多动障碍症状评分的部分相关性。右侧_尾侧前扣带厚度与ADHD指数，过度/冲动指数和IQ呈显著负相关（表3）。左侧苍白球体积与ADHD指数呈显著负相关，右侧_脑岛面积与Verbal IQ呈正相关（表3）。大脑结构的改变与ADHD症状得分、ADHD合并或-注意力不集中患者的智商得分均无显著相关性。

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4. 讨论

我们评估了ADHD联合组和ADHD-不注意组患者是否存在显著的临床症状和认知损伤，发现ADHD-不注意组患者的临床症状(ADHD指数和过度/冲动)较ADHD联合组轻，但认知损伤(Full4 IQ和Verbal IQ)较ADHD联合组严重。此外，我们在不同的多动症亚型中检测到不同的可分离的脑结构变化。ADHD合并患者的右侧_尾端前扣带和右侧_后扣带皮层厚度更小，右侧_内嗅、右侧_肌束和右侧_蹼旁皮层体积更小，右/左苍白球和左脑下脚体积更小。注意缺陷多动障碍患者左侧_后扣带回和右侧_外侧枕部皮质厚度较小，左侧_闭包旁和右侧_脑岛皮质面积较小，左侧_闭包旁和右侧_尾中额叶皮质体积较小。临床症状(注意力缺陷多动障碍指数和亢进/冲动)被发现与较小的右侧_尾侧前扣带厚度和左侧脑下脚体积有关，而言语智商损伤则与较小的脑岛区域有关。

注意力缺陷多动障碍合并患者和注意力缺陷多动障碍患者表现出的不同症状此前已有报道。患有注意力缺陷多动障碍的儿童表现为狂躁和多动，而相当一部分注意力缺陷多动障碍儿童则恰恰相反，他们缺乏活力，行动迟缓，反应非常缓慢。患有多动症的儿童倾向于外向;ADHD -注意力不集中的儿童更内向。我们还发现，与注意力不集中的患者相比，ADHD合并患者的亢奋/冲动得分更高。我们也证明ADHD -注意力不集中患者的语言智商低于ADHD合并患者。这支持了其他人的发现，即阅读和语言障碍与注意力缺陷多动障碍共患病的可能性比其他多动症更大。Willcutt和Pennington(2000)还发现，阅读障碍的个体比那些没有阅读障碍的个体更有可能符合ADHD的标准，阅读障碍和ADHD之间的注意力不集中症状的关联比多动冲动症状的关联更强。因此，我们和以往的研究都证实，与ADHD-合并组相比，ADHD-不注意患者活动能力较低，更有可能是语言障碍。

5. 总结

据我们所知，这是迄今为止对ADHD亚型灰质结构最全面的神经影像学研究。我们区分了注意力缺陷多动障碍合并患者和注意力缺陷多动障碍患者的不同损伤。我们的研究表明，注意缺陷多动症患者的临床症状较轻，但认知损伤较严重。此外，我们发现注意缺陷多动障碍合并患者和注意缺陷多动障碍患者的皮层厚度、面积和体积、皮层下体积和海马亚野体积存在差异。特别是，在ADHD合并患者中，苍白球和海马体积大大减少。此外，我们发现注意力缺陷多动障碍症状和智商似乎与右侧_尾前扣带回、右侧-脑岛和左苍白球的局灶性结构异常有关。我们的研究结果支持了注意力缺陷多动障碍亚型的异质性，并强调了在一个研究样本中混合不同的注意力缺陷多动障碍亚型可能会影响各自的研究结果。

参考文献：Structural Brain Changes and Associated Symptoms of ADHD Subtypes in Children.