Science:心脑连接-来自4万张心脏和大脑MRI的表型和遗传见解

摘要：心血管健康以复杂的方式与认知和心理健康相互作用。然而，人们对心脑系统的表型和遗传联系知之甚少。利用来自4万多名英国生物银行受试者的心脏和大脑磁共振成像(CMR和脑MRI)数据，我们对心脏和大脑之间的结构和功能联系进行了详细分析。在控制体型和体重指数后，心血管系统的CMR测量与脑基本形态测量、结构连通性和功能连通性密切相关。心血管危险因素对大脑的影响部分是由心脏结构和功能介导的。利用82个CMR特征，全基因组关联研究确定了80个与CMR相关的基因组位点，这些位点与广泛的心脑疾病共定位。观察到CMR特征与脑相关复杂特征和疾病之间的遗传相关性，包括精神分裂症、双相情感障碍、神经性厌食症、中风、认知功能和神经质。我们的研究结果揭示了一种强大的心脑联系和共同的遗传影响，推进了人类健康和临床结果的多器官视角。

1. 引言

越来越多的证据表明，心脏健康和大脑健康之间存在密切的相互作用（图1）。心血管疾病可能为一些脑部疾病提供病理生理背景，如中风、痴呆和认知障碍。例如，心房颤动与痴呆和隐性脑损伤的发生率增加有关。，即使在没有中风的人群中也是如此。人们一直观察到，心力衰竭与认知障碍有关，并最终导致痴呆，这可能是由于心力衰竭导致的脑灌注减少所致。另一方面，精神障碍和消极的心理因素在很大程度上促成了心血管疾病的发生和发展。患有精神疾病(如精神分裂症、双相情感障碍或抑郁症)的患者心血管疾病的发病率增加。急性精神压力可引起高发生率的动脉粥样硬化，这是由于压力引起的血管炎症和白细胞迁移。部分由于缺乏数据，几乎所有先前关于心脑相互作用的研究都集中在一种(或几种)特定疾病上或使用小样本。心脏和大脑之间的结构和功能联系的整体情况仍不清楚。

在心脏和大脑疾病中，磁共振成像(MRI)特征是公认的内表型。心血管磁共振成像(CMR)用于评估心脏结构和功能，从而深入了解心血管疾病的风险和病理状态。大脑核磁共振成像提供大脑结构和功能的详细信息。脑MRI的临床应用已经揭示了伴随多种神经和神经精神疾病的相关异常，此外，双胞胎和家族研究表明，CMR和脑MRI特征具有中度至高度遗传性。例如，左心室质量(LVM)遗传力大于0.8。大多数脑结构MRI特征具有高度遗传性(遗传率在0.6 ~ 0.8之间)，脑功能连通性的遗传率主要在0.2 ~ 0.6之间。最近一些全基因组关联研究(GWAS)分别对CMR和脑MRI特征进行了研究。尽管MRI广泛应用于临床研究和基因定位，但很少有研究使用多器官MRI来检查心脑连接并识别心脏和大脑的共享遗传特征。

在本文中，我们使用来自英国生物银行(UKB)研究中超过40,000名受试者的多器官成像数据来研究心脑连接。通过使用新开发的心脏分割和特征提取管道43，我们从原始的短轴、长轴和主动脉图像中生成了82个CMR特征。这些CMR特征包括4个心室(左心室(LV)、右心室(RV)、左心房(LA)和右心房(RA))和2个主动脉段(升主动脉(AAo)和降主动脉(DAo))的整体测量，以及左心室心肌壁厚度和应变的区域表。然后，我们确定了82个CMR特征与从多模态图像中发现的大量脑MRI特征之间的关系，包括T1结构MRI (sMRI)、弥散性脑MRI (dMRI)、静息功能MR和fMRI。这些脑MRI特征提供了基本脑形态测 (脑区域体积和皮质厚度特征)、脑结构连通性 (白质束弥散张量成像(DTI)参数)和脑内在和外在功能组织 (休息和任务期间的功能活动和连通性)的详细信息。为了评估潜在的心脑连接的遗传决定因素，我们对82个CMR特征进行了GWAS，以揭示心脏和主动脉的遗传结构。与现有的CMR特征GWAS相比，我们的研究使用了更广泛的心脏和主动脉特征组，这使我们能够识别出具有多种脑相关复杂特征和疾病的共同遗传成分。例如，piruccello等主要关注右心的9项指标，Aung等人分析了6个左室特征，Thanaj等研究了3个舒张功能特征。82个CMR性状的GWAS结果可以通过心脏成像遗传学知识门户网站免费获取。

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图1 心脑潜在连接的可视化

2. 讨论

2.1 心脏和大脑影像数据

我们从UKB Data-Field 100003下的原始脑和心脏MRI图像中提取成像特征。我们从短轴、长轴和主动脉影像中生成了82个CMR特征。详细的管道实施和质量控制步骤见补充说明。82个CMR性状可分为6类，包括64个左心室性状、4个左心房性状、4个右心室性状、4个右心房性状、3个升主动脉性状和3个降主动脉性状。在64个左心室性状中，LVEDV、LVESV、LVSV、LVEF、LVCo和LVM等体积性状较为完善。此外，还对舒张末期心肌壁厚度、峰值周向应变、径向应变和纵向应变进行了全球和区域测量。右心室有RVEDV, RVESV, RVSV和RVEF。左心房和右心房分别产生最大容积(LAV max和RAV max)、最小容积(LAV min和RAV min)、卒中容积(LVSV和RASV)和射血分数(LAEF和RAEF) 4个性状。对升主动脉和降主动脉分别测定最大面积(AAo max面积和DAo max面积)、最小面积(AAo min面积和DAo min面积)和扩张性(AAo膨胀性和DAo膨胀性)。

简而言之，我们使用先进的归一化工具(ANTs)生成了98个皮层和皮层下区域的脑体积，以及3个整体脑体积测量值，包括总灰质体积、总白质体积和总脑体积。此外，在本研究中，我们使用与脑容量特征相似的程序，使用蚁群提取了63个整体和区域皮层厚度特征(补充说明)。我们在21个主要白质束和全脑(5 × 22)中生成了分数各向异性、平均扩散率、轴向扩散率、径向扩散率和各向异性模式的110个束平均参数。对于fMRI，我们使用了基于Glasser360图谱的分组方法，将大脑皮层划分为12个功能网络中的360个区域。我们主要考虑每个网络的平均振幅(即功能活动)，每对网络的平均功能连通性，以及整个皮层的平均振幅和平均功能连通性(静息和任务fMRI分别为92个特征)。

2.2 表型和中介分析

我们对每一对CMR和脑MRI特征进行了两两线性回归。对于所有对，我们调整了年龄(成像时)、年龄平方、性别、年龄-性别相互作用、年龄平方-性别相互作用、成像地点、身高、体重、身体质量指数、前40个遗传pc和总脑容量(除总脑容量本身外的特征)的影响。对于每个连续变量，去除大于中位数绝对偏差5倍的值。同时拥有CMR和脑MRI数据(经过所有质量控制后)的受试者数量为31,875，区域脑体积和皮质厚度为30,212，静息fMRI特征为30,792，任务fMRI特征为26,849。对于区域皮质厚度，我们额外调整了全局平均厚度(除了全局平均厚度本身之外的特征)。对于休息和任务fMRI特征，我们额外调整了头部运动，头部位置和体积缩放变量。我们报告了双侧t检验的P值，并使用Bonferroni校正对多重检验进行了调整(考虑所有对CMR和脑MRI特征)。

2.3 82个CMR性状的遗传分析

我们使用UKB输入的基因分型数据，并对同时具有CMR性状和遗传数据的受试者进行以下质量控制: 1)排除基因型缺失超过10%的受试者; 2)排除次要等位基因频率小于0.01的变异; 3)排除基因型缺失率大于10%的变异; 4)在1 × 107水平上排除未通过Hardy-Weinberg检验的变异; 5)剔除输入INFO值小于0.8的变量。我们在英国白人发现数据集中使用GCTA59与常染色体SNP估计SNP遗传力。调整年龄(成像时)、年龄平方、性别、年龄-性别相互作用、年龄-性别相互作用、成像地点、身高、体重、体重指数和前40个遗传pc的影响。我们使用fastGWA145实现的线性混合效应模型执行GWAS。

使用GWAS汇总统计，我们通过LDSc126(版本1.0.1)进行遗传相关分析。LD评分来自1000个欧洲基因组数据，由LDSC提供。本次分析主要针对HapMap3147变异，剔除了主要组织相容性复合体区域的变异。使用MAGMA127(版本1.08)检测18796个蛋白编码基因的基因水平相关性。使用默认的MAGMA设置，每个基因周围的窗口大小为零。我们选择了心脏组织/细胞相关的选项，在fua中所有其他选项均使用默认值。MAGMA基因集分析使用10,678个预先构建的基因集来探索涉及的生物学途径。采用分区LDSC进行遗传力富集分析。我们在表观基因组学路线图项目中测试了多种组织和细胞类型的组织类型和细胞类型特异性调控元件。在估计和测试分区LDSC的富集分数时，调整基线模型。

2.4 遗传和多器官图像数据预测模型

我们研究了CMR性状对95种复杂性状和疾病的预测性能，其中大多数是ICD10疾病、心理健康和认知性状、家族史、自述心血管疾病和心血管危险因素。我们集中研究了36,949名不相关的英国白人受试者，并将数据随机分为三个独立的部分:训练(n = 22169)、验证(n = 7,390)和测试(n = 7,390)。利用glmnet148 (R版本为3.6.0,n = 22169)进行脊回归估计CMR性状的效应量。我们排除了年龄(成像时)、年龄平方、性别、年龄-性别相互作用、年龄平方-性别相互作用、成像地点、身高、体重、身体质量指数和前40个遗传pc的影响。在验证数据中估计模型调优参数，通过计算预测值与实测值之间的相关性，对测试数据进行预测性能检验。接下来，我们检查了遗传PRS对选定心脏病的表现。我们使用了除验证和测试数据(及其亲属)外的所有UKB白人英国受试者作为训练数据。遗传PRS由lassosu开发，使用验证数据集对参数进行调整。最后，与CMR特征相似，我们也使用多个脑MRI特征作为糖尿病预测模型的预测因子。对所有这些数据类型的测试数据集中的被试进行了性能测试和比较。

3. 结果

3.1 表现型心脑连接

在大量协变量的控制下，我们研究了英国白人血统的UKB个体的CMR特征和脑MRI特征之间的关系(n = 31,875，方法)。特别是，我们在所有的分析中调整了身体尺寸(身高和体重)和身体质量指数。在Bonferroni显著性水平(P<1.33 × 10)下，CMR特征与多种脑MRI特征相关，包括区域脑容量、皮质厚度、DTI参数以及静息和任务fMRI特征(图2A)。例如，总脑容量与左右心容量测量以及主动脉切面有很强的正相关，其中排名最高的特征是AAo最大面积、RA卒中容积(RASV)、DAo最小面积、RVESV、RVEDV和右心房最大容积(RAV max) (β> 0.112, P< 1.60 x 106)。在调整了总脑容量后，这些体积特征也与区域脑容量广泛相关。这些关联中有很大一部分是阳性的，而在脑脊液(CSF)和脑室容积(例如，侧脑室和第三脑室)中特别观察到阴性关联。壁厚特征与皮层下结构(如壳核、尾状核和海马)呈正相关，与枕侧和吻侧中额叶负相关。此外，皮质厚度测量与多个CMR特征相关，其中左心室心输出量(Lvco)的相关性最强。

大脑功能特征可能比大脑结构特征更直接地与人类行为和认知差异相关。为了进一步发现CMR与大脑功能连接的细节，我们在静息fMRl中检测了82个CMR特征和64620个高分辨率功能连接特征之间的成对关联。在整个大脑的功能连接中观察到显著的关联(P<7.15 × 10-°)，在特定的大脑功能区和网络中有富集(图2B)。例如，躯体运动网络及其与次级视觉网络的连通性与多种CMR特征有很强的关联。具体而言，在LVM、LVESV、RVEDV、RVEsV、RAV min、AAo主动脉扩张性、DAo主动脉扩张性、全局周向峰值应变和全局纵向峰值应变(图2C和图2C)中观察到正的体运动相关，所有4个射血分数特征(RVEF、LAEF、RAEF和LVEF)、LVCO和整体径向应变均呈负相关(图2)。

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图2 心脑表型关联。(A) 82个CMR性状与5组脑MRI性状(包括101个脑区域体积性状、63个皮质厚度性状、110个DTl参数、92个静息fMRI性状和92个任务fMRI性状)表型相关的-log10(p值)。虚线表示bonferroni显著性水平(P< 1.33 × 10)。每个CMR特征类别都用不同的颜色标记。(B) 在12个功能网络中，82个CMR特征与8531个静息fMRI功能连接特征之间表型相关性的-log10(pvalue)。虚线表示bonferroni显著性水平(P< 7.15 × 10°)。功能网络用不同的颜色标记。(C) 静息功能连通性特征与左心室心肌质量(LVM，左)和右心室射血分数(RVEF，右)显著相关。AAo，升主动脉;DAo，降主动脉;LA，左心房;LV，左心室;RA，右心房;RV，右心室;Visual1，初级视觉网络;以及二级视觉网络Visual2。

3.2 心血管危险因素和生物标志物的中介分析

环境因素和生物标志物可能在心脑相互作用的潜在机制中发挥重要作用。临床和流行病学研究的明确证据表明，心血管危险因素(如高血压、高胆固醇、高血糖、代谢综合征和慢性肾病)会对大脑健康和神经认知表现产生负面影响。然而，了解这些心脏危险因素如何导致大脑损伤仍然具有挑战性。为了弥补这一差距，我们使用82个CMR性状作为中间变量进行了中介分析。具体来说，我们研究了心血管危险因素是否可以通过82个CMR特征捕获的心脏状况间接影响大脑结构和功能(方法)。我们检查了心血管危险因素，包括舒张压、收缩压、糖尿病、吸烟、饮酒和基础代谢率，以及UKB研究中收集的34种生物标志物。

心脏结构和功能对健康有部分调节作用。例如，舒张压与皮质厚度、区域脑容量、DTI参数和功能连通性广泛相关(图3A)。平均而言，40.3%的舒张压对DTI参数的影响是间接的，并通过CMR特征介导(图3B)。其他舒张压影响(59.7%)可能是直接影响DTI参数或通过非心脏机制间接影响。皮层厚度的平均中介效应比例为56.2%，区域脑容量的平均中介效应比例为38.6%，静息fMRI特征的平均中介效应比例为37.5%，任务fMRI特征的平均中介效应比例为33.6%。在收缩压和高血压方面也观察到类似的冥想模式。

观察MRI介导的2型糖尿病(T2D)对脑的影响(图3C)。胰岛素信号在大脑健康中起着关键作用，糖尿病患者患认知障碍和痴呆的风险更高。MRI介导的T2D效应在DTI参数中的平均比例为16.8%，皮质厚度的平均比例为10.3%，区域脑容量的平均比例为13.1%。例如，T2D与总脑容量呈负相关(B = -0.025, P = 9.64 x 10)。调整CMR性状后，效应变小(B =-0.017, P = 5.80 × 105)，表明32%(0.008/0.025)的T2D效应是通过CMR性状介导的。此外，对糖化血红蛋白A (HbA1c)和葡萄糖(糖尿病的生物标志物)也有中介作用。高HbA1c水平(高血糖)与较差的大脑健康和认知功能(如记忆丧失、较差的处理速度、注意力、注意力和执行功能)有关。葡萄糖代谢是大脑的主要能量来源，在大脑的生理和病理功能中起着重要作用。关于15.5%的HbA1c对DTI参数的影响和14.1%的葡萄糖对皮质厚度的影响是由MRI介导的(图3D)。

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图3 心血管危险因素通过CMR特征介导对脑MRI的影响。(A)我们说明了舒张压对脑MRI特征的边际效应(在调整协变量后)，以及进一步调整CMR特征后相应的条件效应。边际效应和条件效应的差异表明CMR性状介导的间接效应。如(B)所示，MRI介导的舒张压对DTI参数的影响平均比例为40.3%，对静息功能磁共振成像的影响为37.5%，对任务功能磁共振成像的影响为33.6%，对皮质厚度的影响为56.2%区域脑容量为38.6%(C)的边际效应。(D)糖化血红蛋白A (HbA1c)对脑MRI性状的边际效应(经协变量调整后)及进一步调整CMR性状后相应的条件效应。

3.3 82个CMR性状的遗传力及相关遗传位点

我们利用英国白人血统的UKB个体估计了82个CMR性状的单核苷酸多态性(SNP)遗传力(n = 31,875，方法)。82个性状的平均遗传力(h2)为23.0%(范围=(7.06%，70.3%)，图4A)，使用Benjamini-Hochberg程序将错误发现率(FDR)控制在0.05水平(表S4)进行多次检验后，所有性状的平均遗传力(h2)仍然显著。AAo最大面积、AAo最小面积、DAo最大面积和DAo最小面积的h2均大于50%。心脏性状中，全壁厚、RVESV、RVEDV、LVESV、LVEDV和LVM遗传力最高(h2 > 37.7%)。正如预期的那样，重复性越高的CMR性状的遗传力越高(相关系数= 0.88,P< 2.2 × 10-16)。为了确定这些CMR性状的可靠遗传信号，需要来自同质队列的大规模样本，特别是遗传力相对较低的CMR性状。接下来，我们使用这个英国白人队列(n = 31,875，方法)对82个CMR特征进行GWAS。所有曼哈顿和QQ地图都可以通过Heart-KP (http://67.205.180.40:443/)的服务器浏览。连锁不平衡(LD)得分回归(LDSC)60的截距均接近于1，表明没有因混杂因素而导致检验统计量的基因组膨胀(平均截距= 1.0002，范围=(0.987,1.019))。在6.09 x 10-10 (5 x 10-8/82，即标准GWAS显著性阈值，另外对82个性状进行bonferroni校正)的显著性水平下，我们发现49个CMR性状在80个基因组区域(细胞遗传学带)中存在独立(LDr2<0.1)显著相关性，其中左心室35个，升主动脉35个，降主动脉14个，右心室10个，左心房1个(图4)。

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图4 UK Biobank中CMR性状的遗传学。(A) 6个类别中82个CMR性状的SNP遗传力。x轴显示CMR性状的ID。(B) 80个与CMR性状相关的基因组区域表意图(P < 6.09 × 10-10)。(C)在UK Biobank和Biobank Japan的研究中，左心室收缩末容积(LVESV)与22q11.23区域相关(共享指数变异rs5760061)。(D)在UK Biobank和Biobank Japan的研究中，左心室收缩末容积(LVESV)与8q24.13区域相关(共享索引变体rs34866937)。(E)在日本Biobank研究中，左室射血分数(LVEF)与8q24.13区域相关(索引变异rs11025521)，但在英国Biobank研究中没有。

此外，我们利用亚洲GWAS对三个CMR性状(类似于LVEDV、LVESV和LVEF34)的汇总统计数据评估了祖先特异性效应，这些性状来自日本生物银行(BBJ)研究的19,000名受试者63。在5 × 108阈值下，BBJ鉴定出6个区域(2p14、11p15.1、22q11.23、8q24.13、10q22.2和18q12.1)存在独立(LD r<0.1)显著关联，其中4个区域(22q11.23、8q24.13、10q22.2和18q12.1)属于我们基于UKB白种英国人数据发现的156个区域。具体而言，在UKB和BBJ研究中，22q11.23和8q24.13区域与LVSEV显著相关(图4C-4D)。BBJ的10q22.2和18q12.1区域分别与LVEDV和LVEsV相关，但与UKB无。相反，这两个区域与UKB的壁厚性状显著相关(P<6.77 ×10:10)。此外，BBJ中只有CMR性状与11p15.1和2q14区域相关(图2)，这可能代表了亚洲人群的群体特异性遗传影响。

3.4 跨身体系统的基因变异的多效性

为了确定CMR性状和复杂性状之间的共同遗传效应，我们对UKB英国白种GWAS中检测到的独立(LD r<0.1)显著变异(及其LD变异，r2为20.6,P< 6.09 × 10-10)进行了关联查找。在NHGRIEBI GWAS目录中，我们的结果标记了与广泛的特征和疾病相关的变异，包括心脏病、心脏结构和功能、血压、脂质特征、血液特征、糖尿病、中风、神经和神经精神疾病、心理特征、认知特征、肺功能、父母寿命、吸烟、饮酒和睡眠。为了评估两个相关的遗传信号是否与共同的因果变异一致，我们对CMR性状和GWAS汇总统计数据公开的复杂性状应用了贝叶斯共定位分析。两两共定位的证据定义为共享因果变异假设(PPH4)的后验概率> 0.8。

我们发现CMR性状与多种脑相关复杂性状和疾病之间存在遗传多效性。在6p21.2、7p21.1和12q24.12区域，CMR性状在LD处与卒中(如缺血性卒中、大动脉卒中和小血管缺血性卒中)、颅内动脉和烟雾 (图5A-5B)有关。7p21.1 (rs2107595)和12q24.12 (rss597808)的指数变异是人脑组织中TWIST1、ALDH2和NAA25的表达数量性状位点，表明已知这些CMR相关变异会影响人脑中的基因表达水平。当GWAS显著性阈值放宽到5 × 10*时，在另外4个CMR显著位点中发现了与卒中的共同关。CMR特征也存在于神经退行性和神经精神疾病的LD中。

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图5 与CMR性状及其他复杂性状和疾病相关的选定遗传位点。(A)在6p21.2中，我们观察到舒张末期整体心肌壁厚度(WT global，指数变异rs4151702)和心房颤动(指数变异rs3176326)之间的共定位。共享因果变异假设(PPH4)的贝叶斯共定位分析后验概率为0.904。在该区域，缺血性脑卒中患者的WT全局值也在LD中(r2 2 0.6)。(B)在7p21.1中，我们观察到升主动脉最小面积(DAo min area)与收缩压的共定位(共享指数变异rs2107595, PPH4 = 0.960)。在该区域，DAo min区也存在脑卒中、颅内动脉瘤、冠状动脉疾病和烟雾病的LD (r220.6)。(C)在15q25.2中，我们观察到舒张末期局部心肌壁厚度(WT AHA 7，指数变异rs11635505)与精神分裂症(指数变异rs11635505)之间的共定位。在该地区，WT AHA 7也出现在双相情感障碍患者的LD中(r2.0 .6)。(D)在16q24.3中，我们观察到升主动脉最小面积(AAo min area，指数变异rs488327)与神经质(指数变异rs1673931, PPH4 = 0.991)的共定位。(E)我们说明了升调和升调之间的共定位11q24.3的主动脉最大面积(AAo max area)和脑脊液(CSF)体积(共享指数变异rs7936928) (PPH4 = 0.902)。(F)我们在15q21.1 (PPH4 = 0.964)中说明了默认模式和轨道情感网络(default <-> orbito-affective，共享索引变异rs1678983)之间的AAo最大区域和功能连接之间的共定位。

3.5 大脑疾病和复杂特征的遗传相关性

首先，我们检测了82个CMR性状的遗传相关性(GC)。在CMR性状类别内和类别之间观察到很强的遗传相关。例如，RVEDV与其他RV性状，包括RVSV和RVESV以及RVEF具有遗传相关性。RVEDV与AAo最大面积和DAo最大面积(GC> 0.38, P<1.36 × 10-13)、LASV和RASV (GC>0.37, P<3.02 × 10-7)、LVEDV、LVESV和LVM (GC>0.594, P<2.74 × 10)均呈显著相关35)， LVEF (GC = -0.55, P = 5.25 × 10-20)。此外，我们发现所有CMR性状之间的表型和遗传相关性很强(β= 0.751, P<2 ×10)。

接下来，我们检测了82个CMR性状与33个复杂性状之间的遗传相关性，其中许多性状是上节中的共定位性状。在FDR 5%水平(82 x 33次试验)，CMR特征与心脏病、肺功能、心血管危险因素和脑相关复杂特征和疾病显著相关。例如，高血压与主动脉特征和左室特征具有很强的遗传相关性(图6A)。左室性状与高血压的相关性最强的是壁厚性状(GC极差= (0.237,0.406)，P< 6.18 × 109)，与冠状动脉疾病、T2D、脑卒中的相关性也显著。此外，心房颤动与主动脉、LA和RA特征显著相关(IGC范围= (0.175,0.252)，P<7.59 × 10-4)，提示心房颤动与LA/RA特征的遗传相似性可能高于LV/RV特征。

在精神分裂症和双相情感障碍中，多个左室特征显示出显著的遗传相关性。具体而言，LVCO、LVEF、径向菌株和壁厚与精神分裂症和双相情感障碍呈正相关(GC范围= (0.122;0.236)， P<9.37 × 10-3)。两种脑部疾病的遗传相关性呈负相关。此外，神经性厌食症(进食障碍)与LAV min和LAEF显著相关，认知特征和神经质主要与右心特征(RA和RV特征)相关。例如，智力与RAV max, RAV min和RVEDV。肺功能(FEV和FVC)与多个CMR性状具有遗传相关性，其中纵向菌株相关性最强。在以前的GWAS中，研究人员分析了与其他复杂性状的更多关联，如吸烟、PR间隔、血压、教育程度、危险行为、脂质性状、平均红细胞血红蛋白和平均红细胞体。我们还发现与先前报道的4个LV性状具有非常高的遗传相关。综上所述，已经发现CMR性状与广泛的复杂性状和疾病之间存在全基因组遗传相似性。发现这样的遗传共变异可以从多器官的角度提高我们对临床结果的遗传途径的理解。

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图6遗传相关性和综合预测。(A)我们展示了CMR性状(x轴)与复杂性状和疾病(y轴)之间的遗传相关性。星号突出了FDR 5%水平后显著的遗传相关性。(B)利用基因变异和CMR特征预测心脏病。遗传PRS，遗传变异的多基因风险评分。(C)使用不同类型数据的糖尿病预测分析的准确性。脑容量，区域脑容量;DTI参数为扩散张量成像参数。

3.6 利用遗传和多器官MRI数据预测复杂性状和疾病

在本节中，我们研究了CMR性状对95种复杂性状和疾病的预测性能。我们在训练、验证和测试设计中评估了预测性能，并去除年龄(成像时)、年龄平方、性别、年龄-性别相互作用、年龄平方-性别相互作用、成像地点、身高、体重、体重指数和前40个遗传pc的影响(方法)。在FDR 5%水平下，CMR性状对44个性状和疾病具有显著的预测能力，其中包括循环系统疾病(ICD-10组代码:“I”);内分泌、营养和代谢疾病(ICD-10: "E");内分泌、营养和代谢疾病(ICD-10: "F");心理健康与认知特征;心血管疾病(自我报告)、生物标志物和危险因素;与疾病家族史(预测相关范围= (0.028,0.5)，P范围= (1.60 × 10- 2,5.05 × 10-234))。例如，CMR特征可显著预测心房颤动、原发性高血压、心绞痛、动脉粥样硬化性心脏病、陈旧性心肌梗死、慢性缺血性心脏病、急性心肌梗死等14种循环系统疾病(β> 0.097, P<4.99 ×1017)。它们对心血管危险因素如收缩压(β= 0.367, P = 3.96 × 10-219)和糖尿病(自我报告)(β= 0.114, P = 9.50 × 10-23)也有很高的预测能力。此外，CMR特征可以预测大脑相关的心理因素和认知特征，如冒险(B = 0.068, P= 4.81 × 109)、抑郁(β= 0.046, P= 7.48 × 105)和流体智力(β= 0.048 × 105)0.091, P= 5.08 × 1015)。

接下来，我们使用遗传PRS (Methods)进行联合预测。与遗传PRS相比，CMR特征可能更准确，并在预测心脏病时提供额外的见解(图6B)。例如，遗传PRS与房颤的相关性为0.084 (P=1.14x 107)，表明约0.7%的疾病变异可以通过遗传谱预测。

我们还发现，结合遗传PRS、CMR性状和脑MRI性状可以提高对糖尿病等多系统疾病的预测(图6C)。遗传PRS与糖尿病的预测相关性分别为0.084和0.077。DTI参数、区域脑容、静息fMR、任务fMR等脑MRI特征对糖尿病也具有显著的预测能力。使用所有CMR和脑MRI特征时，预测性能提高到0.10，添加遗传PRS时，预测性能进一步提高到0.12。综上所述，成像性状对复杂性状和疾病的预测具有独特的贡献。多器官成像和遗传PRS可以整合，以提高风险预测和患者护理。

4. 讨论

心脏和大脑健康之间错综复杂的联系越来越受到人们的关注。这项研究使用来自一个同质研究队列(英国生物银行)的40000多人的CMR和脑MRI数据来量化心脑关联。基于这个独特的数据集，我们确定了表现型心脑连接，并发现了特定大脑区域和功能网络的富集模式。我们进一步研究了由心脏状况介导的心血管危险因素对大脑的影响。GWAS鉴定出80个CMR特征的基因组位点，其中许多与神经精神和神经疾病、心理健康因素和脑MRI特征共定位。将传统的遗传PRS与影像学特征相结合，也可以提高人类疾病的风险预测。总之，多种证据表明心脏健康和大脑健康之间存在密切的表型和遗传关系。

使用多器官成像数据作为内表型，我们确定了可以影响心脏和大脑功能的遗传变异。解释遗传多效性和理解人体器官如何以定向甚至双向的方式相互作用是具有挑战性的。我们在分析中对身高、体重和身体质量指数进行了调整，以避免身体大小的混淆效应。然而，未观察到的生物相互作用和环境因素也可能混淆心脑联系。跨器官系统的多效性分析是一个相对较新的概念，因此未来的研究使用额外的数据资源(例如，长期纵向数据和来自多个器官的大规模基因组学数据)可能会更好地揭示大脑和心脏之间的共同生物学。

在本研究中，影像学数据主要来自欧洲血统。将UKB的GWAS结果与BBJ的结果进行比较，发现遗传对CMR性状的影响既有相似之处，也有差异。例如，UKB和BBJ的参与者具有相似的基因在22q11.23和8q24.13位点，只有BBJ队列在11p15.1位点有显著的遗传影响。可以预料的是，一些构成心脑连接基础的基因成分也可能是特定于人群的。从全球人群中收集更多的心脏和大脑成像数据，可能有助于更好地了解神经-心脏相互作用。

这篇论文特别关注心脑连接。由于在UKB研究中收集了大量数据，因此也有可能研究大脑与其他人体器官和系统之间的关系。例如，越来越多的证据支持肠脑轴，它涉及中枢神经系统和肠神经系统之间复杂的相互作用。炎症性肠病(如克罗恩病)患者表现为大脑结构和功能改变，认知功能受，抑郁和焦虑的风险更高。利用生物银行规模的数据进行多系统分析，可以为脑疾病的器官间病理生理机制和预防和早期发现提供见解。

参考文献：Heart-brain connections: phenotypic and genetic insights from 40,000 cardiac and brain magnetic resonance images.