【Nature】p53蛋白如何抑制肺癌？

关于p53蛋白如何抑制肺癌（这是全球癌症死亡的最常见原因）的机制不明。现已发现，p53通过促进一种非常特定的细胞分化程序来阻止肺癌的发展，这种程序是正常组织在受伤后再生的典型特征。

问题

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。最常见的形式，肺腺癌，起源于肺泡类型2（AT2）细胞，这些细胞存在于肺部进行气体交换的囊状结构——肺泡中。大约一半的人类肺腺癌患者携带的突变会使编码肿瘤抑制蛋白p53的基因失活，从而导致疾病更为侵袭性，预后更糟。然而，非突变型p53是如何抑制肺癌的，这一点一直不明确。p53蛋白是一种转录因子，意味着它可以控制数百种基因的表达。我们试图阐明那些基因表达程序，这些程序是p53在肺癌中具有强大肿瘤抑制效果的基础。理解这些程序可能有助于开发模拟p53的物质，这些物质可能用作治疗药物。

发现

为了理解p53是如何抑制肺癌发展的，我们使用了一个忠实模仿人类肺癌发展的小鼠肺腺癌模型。我们基因工程改造了小鼠，使它们缺乏p53，携带正常（野生型）p53基因，或表达超活跃的p53突变体。我们之前发现这种突变体是胰腺癌的“超级抑制器”，其肿瘤抑制活性比野生型p53更强。我们利用这些小鼠来研究p53活性如何影响肺肿瘤的发展，并分析p53在抑制肿瘤过程中引起的基因表达变化。

我们发现，超活跃的p53突变体比野生型p53更能抑制肺癌。通过确定野生型p53所诱导的基因和突变体进一步诱导的基因，我们揭示了一个出乎意料的肿瘤抑制基因表达程序。基因表达数据显示，虽然肺腺癌源于AT2细胞，但p53引导AT2癌细胞分化为另一种肺泡上皮细胞——AT1细胞——一种参与气体交换的薄且高度专业化的细胞（图1）。值得注意的是，表达p53的AT1癌细胞显示出与肿瘤进展相关的基因程序的表达减少。这种AT2向AT1的转化类似于在受伤后肺部再生过程中发生的分化过程。在肺部修复过程中，AT2细胞充当干细胞，分裂和分化以产生新的AT2和AT1细胞。我们提出，p53促进的这种专业化分化程序与其在组织再生中的功能有关。确实，我们发现，在缺乏p53的小鼠中，肺部受伤会导致AT1细胞数量减少，组织损伤，以及与正常肺细胞系相比的发育偏离。这些发现表明，p53在受伤后促进肺细胞的身份确认和正确的组织修复。

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意义

虽然之前已知p53的丧失会导致肺癌细胞能够从肺细胞身份转变（例如，转向胃细胞身份），但我们的工作揭示了一个特定的由p53驱动的分化程序。值得注意的是，它为p53如何促进肺系列忠诚度和肿瘤抑制提供了解释——具体来说，是通过推动细胞进入AT1分化状态。p53促进进入抑制肺癌发展的AT1细胞状态的分化，这表明p53可能已经演变出在受伤后促进修复的功能。这得到了在比小鼠更简单的生物，如扁虫，中的研究的支持，在那里p53在受伤后促进再生。我们的发现也有临床意义：促进AT1分化状态的p53模拟物可能为肺癌治疗提供一种新的有效的治疗方法。

虽然我们已经证明了p53驱动肺细胞分化程序，但我们的工作并没有直接测量AT1分化对p53的肿瘤抑制功能的相对贡献。确定如何扰乱p53介导的AT1细胞分化并确定这对肿瘤抑制的影响将非常重要。其他下一步工作包括确定p53是否在其他上下文中促进AT1分化，如在衰老过程中的肺部维护。同样有趣的是要检查p53是否在受伤修复和肿瘤抑制过程中的其他组织中促进专业化分化程序。——Laura D. Attardi在美国加利福尼亚州斯坦福大学，Alyssa M. Kaiser在美国加利福尼亚州南旧金山的Calico生命科学公司。

观点

Kaiser等人得出的结论是，p53通过控制细胞状态抑制肺腺癌，特别是通过促进肺泡型2（AT2）细胞向AT1细胞的分化。p53在肿瘤抑制和保护系列忠诚度中的作用已被广泛研究。然而，p53在肺部AT1细胞分化中的涉及是新颖的，可能对肺部再生和肺肿瘤抑制有影响。——Tuomas Tammela在美国纽约纽约市的Memorial Sloan Kettering癌症中心。

这些实验始于一个简单的问题：超活跃的p53突变体，作为胰腺癌的超级抑制者，能否比野生型p53更好地抑制肺腺癌？这个超活跃突变体对我们理解p53在抑制胰腺癌中的细胞和分子行动基础起到了关键作用，我们希望能够类似地对p53在肺癌中的功能有所了解。这项研究的关键时刻是当我们发现p53活性的增加与肺癌中AT1分化的基因表达特征有关。虽然我们最初对发现p53推动AT1细胞程序感到惊讶，因为肺腺癌起源于AT2细胞，但我们很高兴看到我们的发现得到了各种正交方法的支持。这包括对AT1细胞的蛋白质标记物、人类样本和细胞系的分析，其中p53的表达足以驱动AT1标记物的表达。

Nature编辑点评

当Kaiser等人的全面论文提交时，它显得突出，因为它展示了肺癌中中央肿瘤抑制因子p53的新功能，并揭示了肺部损伤修复和肿瘤发展之间令人兴奋的平行关系。

文章来源：https://doi.org/10.1038/d41586-023-02025-6