Cell-- 战胜癌症中的耐药性，组合疗法初见成效！
Jerry C. Madukwe在Cell发表了一篇关于癌症耐药性的精选。
癌细胞经历系统化疗、靶向治疗或免疫治疗时对相关药物会逐步产生耐受性。抗癌药物耐药是一种多因素的现象，可通过多种机制产生。原发性肿瘤内的不同遗传组成的癌细胞亚群，对化疗或靶向药物有不同的敏感性，因此最初的治疗可能只消灭一部分癌细胞，那些对治疗不太敏感的癌细胞会存活下来。在接受靶向抗癌药物治疗后，由于药物靶标的改变（靶蛋白中的次级突变或肿瘤细胞影响蛋白质表达水平的表观遗传变化）、肿瘤微环境的改变以及其他细胞和分子机制，耐药性可能会出现。许多靶向药物的耐药机制存在一些共同点，包括癌基因信号通路的再激活（原始信号效应因子的下游重启动）、逃逸（招募具有相同下游信号输出的类似通路）和无视药物（进化出与初始治疗细胞状态不相关的状态）。当前单药或联合治疗的耐药性仍然是癌症治疗的一个挑战，耐药性是大多数癌症患者因肿瘤复发而死亡的主要原因。
耐药通路
将单一治疗方法替换为合理的药物组合，同时诱导精确的肿瘤细胞毒性、增强抗肿瘤免疫力并靶向突变的信号通路，从而克服这一挑战并延长患者的生存期。然而，在各种实体癌症中设计更精准的多维度的治疗方法之前，必须了解清楚药物耐药的分子机制。进来发表了很多异种移植模型的研究，使我们能够明确先前某些实体肿瘤的耐药分子机制，并提供了新的可能的联合治疗方案相关的信息。
表皮生长因子受体（EGFR）肺癌是目前致死率很高的实体瘤之一，是由EGFR突变激活引起的，EGFR是细胞表面受体酪氨酸激酶（RTK）家族成员之一，参与调控细胞生长、分化和增殖。第三代不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如奥西替尼），用于克服由于第一代可逆TKI（如厄洛替尼）治疗导致的耐药性。但它们也受到肿瘤耐药性的限制。Noronha等人旨在确定接受奥西替尼治疗的EGFR肺癌患者中，驱动持续忍受药物的细胞转化为耐药细胞的分子机制。研究人员利用CRISPR/Cas9技术对异种移植（xenografts）的细胞系进行了AXL基因敲除，利用单细胞测序数据分析发现，在osimertinib持续耐受的细胞中，DNA损伤修复蛋白RAD18的激活、易突变DNA聚合酶和MYC的升高均依赖于AXL的过表达。重要的是，他们发现从经历了osimertinib治疗后出现转移的患者中分离出的肿瘤细胞与治疗前的肿瘤细胞相比，AXL与RAD18的丰度同步增加。根据作者的说法，TKI治疗后，AXL的相互作用会增加突变率从而产生耐药性。有趣的是，AXL也是RTK家族的成员，是GAS6的同源受体。这项研究进一步阐明了人类EGFR肺癌对奥西替尼产生耐药性的过程中，替代RTK途径，GAS6-AXL信号显著增加。这项工作还提出了未来用于治疗干预的潜在靶点。
转移性结直肠癌（mCRC）是另一种常见的致命实体肿瘤。大约60%至80%的转移性结直肠癌患者具有表达EGFR的肿瘤，并被认为有资格接受针对EGFR的单克隆抗体（mAb）治疗。v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）是RAF家族激酶的一员。它参与EGFR介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，调节细胞生长、分化和增殖。约有8%的CRC患者存在BRAFV600E突变，尽管临床治疗中使用靶向MAPK信号通路中的BRAF和MEK抑制剂和针对EGFR的单克隆抗体，但仍面临不良预后。Ruiz-Saenz等人使用复杂的高通量激酶活性谱测量平台和其他方法，试图揭示由BRAF-MEK-EGFR共同靶向诱导的并行耐药机制。他们发现，SRC激酶的激活不依赖EGFR，而是有自分泌前列腺素E2环介导的，可被环氧化酶-2（COX2）抑制剂阻断。SRC是非受体酪氨酸激酶，参与调节重要的细胞功能，如细胞增殖、分化、凋亡、迁移和代谢。这些发现将为现有的用于治疗BRAFV600E CRC的COX、BRAF和EGFR抑制剂提供组合选择。
Noronha等人和Ruiz-Sainz等人利用患者来源的异种移植瘤（PDX）模型进行的体内研究，为靶向这些新型药物抗性机制的组合疗法在EGFR肺癌和结直肠癌（mCRC）的临床应用提供了基本原则。Noronha等人表明，奥西米替尼、西妥昔单抗（一种抗EGFR单克隆抗体）和mAb654（一种新型抗AXL单克隆抗体）的联合治疗可以完全消除肺癌的复发，而Ruiz-Sainz等人表明， Celecoxib（一种COX2抑制剂）、Encorafenib（一种BRAF抑制剂）和Panitumumab（一种EGFR抑制剂）联合治疗可以持久抑制CRC的生长。
未来，利用PDX模型进行的预临床研究，有望揭示其他实体肿瘤（如乳腺癌和前列腺癌）的新型癌症药物的抗性机制，以期为癌症复发治疗和预防提供新的联合治疗方案。
阅读原文内容：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00282-9?rss=yes
万字长文 Nature Reviews Genetics | 研究抗生素耐药性的高通量测序方法与数据库 (全文解读)
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其他参考文献：
- Konieczkowski, D.J., Johannessen, C.M., and Garraway, L.A. (2018). A Convergence-Based Framework for Cancer Drug Resistance. Cancer Cell 33, 801–815. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.025.
- Noronha, A., Belugali Nataraj, N., Lee, J.S., Zhitomirsky, B., Oren, Y., Oster, S., Lindzen, M., Mukherjee, S., Will, R., Ghosh, S., et al. (2022 Nov 2). AXL and Error-Prone DNA Replication Confer Drug Resistance and Offer Strategies to Treat EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Discov. 12, 2666– 2683. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0111.
- Ruiz-Saenz, A., Atreya, C.E., Wang, C., Pan, B., Dreyer, C.A., Brunen, D., Prahallad, A., Munoz, D.P., Ramms, D.J., Burghi, V., et al. (2023). A revers[1]ible SRC-relayed COX2 inflammatory program drives resistance to BRAF and EGFR inhibition in BRAFV600E colorectal tumors. Nat. Cancer 4, 240-256. https://doi.org/10.1038/s43018-022-00508-5