让时光倒流：逆转压力诱导的生理性衰老

2023年4月21日发表与《Cell Metabolism》杂志的一项研究表明，压力会促进人类和小鼠生理年龄的迅速增加，但康复后这种增加可被逆转。该发现挑战了长期以来对生理年龄在整个生命中单向上升轨迹的信念。研究人员利用DNA甲基化时钟来测量生理年龄对压力的反应变化，发现生理年龄在短时间内增加，但在康复后又回到基线。在人类或小鼠的大外科手术、孕期和严重的 COVID-19 期间也观察到生理年龄的瞬时变化，这表明从压力中康复的能力可能在衰老和长寿中发挥重要作用。

DNA甲基化时钟：2013年，美国UCLA大学的生物统计学家Steve Horvath在《Genome Biology》杂志上发表研究文章，指出人类不同组织和细胞类型的生理年龄与基因组DNA的甲基化程度高度相关。他发现，随着人类年龄的增长，基因组DNA上甲基化修饰程度呈现总体降低，部分增高的趋势。最后他找到了能准确预测大部分细胞和组织年龄的350多个CpG甲基化位点，称之为“DNA甲基化时钟”。

“研究表明，年龄是流动的、波动的和可塑的，这挑战了长期以来的生理年龄在生命过程中单向上升的概念，” 杜克大学医学院的James White说道。“之前的报告曾暗示生理年龄可能短暂波动，但这些变化是否可逆转尚未被研究。重要的是，引发年龄波动的因素也是未知的。”

生物体的生理年龄被认为会随着生命过程稳定地增加，但很明显，生理年龄与实际年龄没有不可分割的联系。个体的生理年龄可能比实际年龄更老或更年轻。此外，越来越多的动物模型和人类的研究表明生理年龄可以受到疾病、药物治疗、生活方式变化和环境暴露等因素的影响。

“尽管生理年龄至少在某种程度上是可塑的已被广泛认可，但生命过程中生理年龄经历可逆转变的程度以及触发可逆转变的事件仍是未知的，” 布里格姆和妇女医院哈佛医学院的Vadim Gladyshev说道。

为了填补这一知识空白，研究人员利用DNA甲基化时钟进行了研究，分析了基因组中各位点的甲基化水平随着年龄的推移而出现的变化。他们分析了人类和小鼠在各种压力刺激下的生理年龄变化。在一组实验中，研究人员进行了异龄对照联合手术，将一对年龄分别为3个月和20个月的小鼠用手术连接在一起，这个手术过程被称为异龄同体联合手术。

该研究的结果表明，生理年龄可能会在压力存在的过程中短时增加，但这种增加是暂时的，并在结束压力刺激后趋向于回到基线水平。在表观遗传、转录组和代谢组水平上，异龄联合体手术会使年轻小鼠的生理年龄增加，并在手术分离后得到恢复。

该研究的第一作者、来自哈佛医学院布里格姆妇女医院的Jesse Poganik表示：“暴露于老年血液后生理年龄的增加与先前关于异龄血液交换影响年龄的报告是一致的。但是，我们所观察到的可逆性改变尚未被报道。从最初的观察结果中，我们推测其他自然发生的情况也可能触发生理年龄的可逆性变化。”

人和小鼠在进行重大手术、怀孕以及患有严重COVID-19期间，生理年龄也会发生短暂变化。例如，创伤患者的生理年龄在紧急手术后急速增加，但在手术后的几天内又恢复到了基线水平。同样地，怀孕的受试者以不同的速率和程度经历了生理年龄的产后恢复；COVID-19病人经过托珠单抗（一种免疫抑制药物）治疗后，其生理年龄得到恢复。

Gladyshev说：“研究结果表明，严重的压力至少在一定程度上通过增加生理年龄来增加死亡率。这一概念立即提示可以通过降低生理年龄来减少死亡率，并且应对压力的能力可能是成功衰老和长寿的重要决定因素。最后，生理年龄可能是评估生理应激及其缓解的有用参数。”

“我们的研究揭开了衰老动力学的新层面，将用于在未来的研究，” White说。“需要进一步探讨的关键领域是，理解生理年龄短暂升高或从成功恢复如何促进生命周期内的加速衰老。”

传统上认为，衰老是一种不断积累损伤和功能丧失的轨迹，导致发病率和死亡率上升。然而，最近的体外研究提出了衰老逆转的可能性。本文中，我们发现生理年龄是流动的，并并在两个方向上快速变化。在表观遗传、转录组和代谢组水平，我们发现异龄共生使年轻小鼠的生理年龄增加，并在手术分离后得以恢复。我们还发现在人类或小鼠进行重大手术、怀孕和严重 COVID-19 感染期间，生理年龄会发生短暂的变化。这些数据表明，生理年龄会在应对不同形式的压力下迅速上升，并在康复后得以逆转。我们的研究揭示了衰老动力学的一个新层面。压力导致生理年龄的增长可能成为未来干预的一个可量化和可操作的目标。

阅读原文内容：

https://scitechdaily.com/turn-back-the-clock-reversing-stress-induced-biological-aging/

查看原文信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00093-1s