Nature Biomedical Engineering --利用白细胞“吃掉”实体瘤

癌症仍然是美国死亡率最高的疾病之一，每年导致的死亡人数超过60万人。形成实体肿瘤的癌症，如乳房、大脑或皮肤肿瘤，尤其难以治疗。外科手术通常是对抗实体肿瘤的第一道防线。但是，手术可能无法完全清除癌细胞，残留的细胞可能发生突变并在体内扩散。一种更有针对性和整体化的治疗方法可以取代外科手术，利用我们自己的细胞从体内消除癌症。

化学与生物分子工程领域Dennis Discher教授和博士后研究员Larry Dooling在他们的研究中提供了实体肿瘤靶向治疗的新方法，该成果于2023年4月24日发表在《Nature Biomedical Engineering》上。他们的疗法不仅消除了癌细胞，还教会了免疫系统识别并在未来杀死这些细胞。

“鉴于实体肿瘤的物理特性，设计能够进入其中的分子非常具有挑战性。我们建议使用“吃”入侵者的细胞——巨噬细胞，而不是创造一种新的分子来完成这项工作。”化学和生物分子工程教授Dennis Discher和Robert D. Bent同时提到。

巨噬细胞是一种白细胞，可立即吞噬并杀死细菌、病毒甚至移植物等入侵者，进而将它们从体内移除。在实体肿瘤中，巨噬细胞的丰度通常与不良预后相关。巨噬细胞吞噬另一个细胞或微生物有助于维持组织稳态并潜在地提供免疫防御。巨噬细胞的先天性免疫反应教会我们的身体记住并在未来攻击入侵的细胞。这种获得性免疫力对于创造一种癌症疫苗至关重要。

然而，巨噬细胞不能攻击它识别不到的东西。

Dooling说，巨噬细胞将癌细胞识别为身体的一部分，而不是入侵者。“为了让这些白细胞识别和攻击癌细胞，我们必须研究控制细胞间通讯的分子通路。关闭该通路——巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）和包括癌细胞在内的所有细胞上的CD47之间的检查点相互作用——是开发这种疗法的关键。”

巨噬细胞的两种工程化方法：（1）采用骨髓细胞，进行抗体结合加上SIRPalpha被阻断，通过分选获得A'PB单核细胞，（2）采用CIM祖细胞，对SIRPalpha进行基因敲除，纯化获得巨噬细胞。

经过工程改造的巨噬细胞在“肿瘤体”（培养皿中的小鼠黑色素瘤细胞聚合体）上进行了测试。巨噬细胞会聚集在癌细胞周围,将它们一片片分解,并逐渐消灭肿瘤。

体内测试显示，经过工程改造的巨噬细胞能消除80%小鼠体内的肿瘤。重要的是，肿瘤消除激发了体内的适应性免疫反应。几周后，抗癌免疫球蛋白G抗体增加。

抗tyrp1治疗后肿瘤大小分析

这种巨噬细胞疗法与现有的抗体疗法联合使用效果最佳。将来患者可能会依靠这些工程细胞来消除实体肿瘤。

巨噬细胞疗法或许是癌症疫苗的关键，它可以消灭癌细胞，并教会身体消灭未来出现的癌细胞——这将是对抗癌症斗争的一个重大转折点。

对论文Cooperative phagocytosis of solid tumours by macrophages triggers durable anti-tumour responses的归纳：

本研究旨在开发一种新的癌症免疫疗法，利用巨噬细胞消除实体肿瘤。

1. 通过使用肿瘤器官样体（单克隆抗体包被的巨噬细胞和癌细胞）进行实验研究，以调查巨噬细胞吞噬癌细胞的情况。研究发现，通过预处理培养的巨噬细胞与干扰素-γ（IFNγ）结合，可以促进巨噬细胞的聚集，高度有序的巨噬细胞集群协同吞噬癌细胞，抑制肿瘤生长。

2. 本研究使用C57BL/6J和NSG小鼠进行实验，年龄为6-12周，年龄匹配的小鼠用作实验组和对照组。在免疫原性较差的小鼠中，以信号调节蛋白α(sirpα)基因敲除或阻断CD 47-SIRPα巨噬细胞检查点的巨噬细胞与单克隆抗体结合后，可诱导内源性促瘤免疫球蛋白G（Ig G）的产生，显著提高动物的存活率，并有助于防止肿瘤的再攻击和转移。

3. 通过增加巨噬细胞数量，调节肿瘤细胞和干扰吞噬检查点CD 47-SIRPα，最大限度地提高吞噬能力，可能会引起实体癌症中持久的抗肿瘤反应。

阅读原文内容：

https://www.news-medical.net/news/20230612/Manipulating-white-blood-cells-to-eliminate-solid-tumors.aspx

查看原文信息：

http://doi.org/10.1038/s41551-023-01031-3