Nature Medicine - 粪便（菌）移植有望改善黑色素瘤免疫治疗

由Lawson健康研究研究所、蒙特利尔大学健康中心(CHUM)和犹太综合医院(JGH)的多中心研究发现,来自健康捐献者的粪便微生物移植(FMT)是安全的,有望提高黑色素瘤晚期患者对免疫治疗的反应，该研究成果于2023年7月6日在线发表于《Nature Medicine》。

免疫治疗药物激活人体免疫系统攻击并消灭癌细胞。尽管免疫治疗可显著改善黑色素瘤患者的生存率, 但其仅对40%至50%的患者有效。初步研究显示,人体微生物组在患者是否响应免疫治疗方面可能发挥作用。

"该研究中,我们旨在通过粪便移植改善黑色素瘤患者的微生物组的健康状况,从而提高他们对免疫治疗的反应,"伦敦卫生科学中心(LHSC)伦敦区域癌症计划(LRCP)医疗肿瘤医生John Lenehan医生说。

粪便（菌）移植首先从健康捐献者收集粪便,在实验室中进行筛选和准备,然后移植给患者。目的是将捐献者的微生物群移植给患者,以使益生菌在患者的肠道中占据生长优势。

Lawson的科学家兼西安大略大学Schulich医学院肿瘤学系、病理学和实验室医学系以及医学生物物理系助理教授Saman Maleki解释说:"微生物组、免疫系统与癌症治疗之间的联系是科学界的一个新兴领域。该研究旨在利用微生物组来提高黑色素瘤患者的免疫治疗效果。"

这项I期试验的受试者来自LHSC、CHUM和犹太综合医院的20名黑色素瘤患者。患者在开始免疫治疗前一周口服约40粒粪便移植胶囊。

该研究发现,将粪便移植与免疫治疗相结合对患者来说是安全的 - 这是I期试验(也称为"安全性试验")的主要目的。研究还发现, 保留供体微生物组的患者中有65%对联合治疗有临床反应。5名患者有时会出现与免疫治疗相关的不良事件,因此治疗被中止。

蒙特利尔大学健康中心微生物中心主任Bertrand Routy博士说:"在治疗黑色素瘤方面,我们已经达到了免疫治疗的瓶颈,但联合粪便移植疗法有可能成为一种范式转变。这项研究表明我们可以通过粪便移植安全地提高患者对免疫治疗的反应,促使加拿大处于微生物组研究的前沿。"

McGill大学医学与肿瘤学系教授、犹太综合医院Wilson H. Miller Jr.医生补充说:"这些令人兴奋的结果增使得该领域迅速发表了一系列的研究论文,这些研究表明靶向微生物组可能为我们的癌症患者使用免疫治疗提供一大进步。"

这项研究因其向癌症患者口服施用来自健康捐献者的粪便移植(胶囊形式)而独特 - 这种技术由Lawson科学家、西安大略大学Schulich医学院传染病专科主任、圣约瑟夫医疗中心伦敦传染病护理计划医学主任Michael Silverman博士在伦敦率先开发。

Silverman博士说:"我们的团队研究粪便移植已有20年,最初在治疗艰难梭菌感染方面取得成功。这使我们得以完善我们的方法,并仅通过一剂就可以达到捐献者微生物在受者肠道中极高的存活率。我们的数据表明,在黑色素瘤患者中看到的至少一些成功案例是与胶囊的有效性相关。"

该团队在安大略省和魁北克省中心已经开始了一项更大规模的II期临床试验。Lawson研究人员还研究了粪便移植在治疗其他癌症(如肾细胞癌、胰腺癌和肺癌)以及HIV和类风湿性关节炎方面的潜力。

粪便菌群移植（FMT）代表了一种潜在的策略，可以克服难治性黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂的耐受性；然而，FMT在一线治疗中的作用尚未得到评估。我们进行了一项多中心I期试验，将健康供体FMT与PD-1抑制剂nivolumab或pembrolizumab结合，用于20名未经治疗的黑色素瘤晚期患者。首要目的是测试安全性。FMT单独使用未出现3级不良事件。5名患者（25%）在联合治疗中出现了3级免疫相关不良事件。关键次要目的是客观反应率、肠道菌群组成的变化以及全身免疫和代谢组学分析。客观反应率为65%（20例中的13例），包括4例（20%）的完全反应。纵向菌群分析显示，所有患者都从各自的供体中移植了菌株；然而，供体和患者菌群之间的相似性仅在应答者中随着时间的推移而增加。在FMT之后，应答者体内免疫原性菌群丰度增加，有害菌群丢失。Avatar小鼠模型证实了健康供体粪便在增强抗PD-1疗效中的作用。我们的结果表明，在一线治疗中，来自健康供体的FMT是安全的，并且在与免疫检查点抑制剂联合应用时值得进一步研究。ClinicalTrials.gov标识符NCT03772899。