Nat. Rev. Drug. Discov. | NfL作为神经退行性疾病的生物标志物首次进入监管领域

编译 | 曾全晨 审稿 | 王建民

今天为大家介绍的是来自Asher Mullard的一篇关于tofersen的新闻。美国食品和药物管理局（FDA）根tofersen降低神经丝轻链（NfL）血液水平的能力批准了该药物用于治疗肌萎缩侧索硬化症，这为这种神经科学生物标志物的潜力提供了证据，并可能对其他脑部疾病产生影响。

在四月份，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了拜奥吉（Biogen）和Ionis公司的托费森（tofersen），这使得患有罕见的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的患者获得了一种有前景但尚未经证实疗效的新治疗方法。药物开发者同样对一种新兴的生物标志物神经丝轻链（NfL）抱有希望，它可能有助于加快对神经退行性疾病药物的研发进程。“这是对NfL的一个重要的原理验证，”巴塞尔大学医院的神经学家Jens Kuhle表示。

NfL是一种棒状细胞骨架蛋白，只在神经元中表达。当这些细胞受损或死亡时，它们会释放蛋白质到脑脊液和血液中。大约在10年前，研究人员找到了一种精确测量血液中NfL的方法，提供了神经元健康的快照。制药公司已经在100多个中枢神经系统疾病的药物试验中将NfL水平作为终点进行使用，包括多发性硬化症（MS）、阿尔茨海默病和亨廷顿病（图1，表1）。现在，随着NfL的监管先例已经确立，这项研究的速度将加快。

图 1

表 1

SOD1相关的ALS是一种退行性疾病，会杀死运动神经元，通常导致疾病发作后3年内因呼吸衰竭而导致死亡。这种罕见的ALS形式占ALS病例的约2％，由于SOD1基因的突变导致蛋白质在大脑和脊髓中形成有毒的凝聚物。安妥生（tofersen）是一种反义RNA药物，它与SOD1的mRNA结合以降低SOD1的表达，旨在减缓神经毒素的积累，保护运动神经元，帮助患者过上更有能力的生活。临床数据尚未最终证明这个假设。2021年，生物新生（Biogen）和Ionis公司报告称，他们在108名SOD1 ALS患者中进行的III期临床试验未能达到主要终点：接受安妥生治疗的患者在6个月内的病情进展与接受安慰剂治疗的患者一样快，根据ALSFRS-R评估ALS患者的身体功能。但是，有治疗效果的迹象。安妥生降低了脑脊液中的SOD1水平，表明它按预期减少了该蛋白质的表达。它降低了血液中的NfL水平，表明它正在保护运动神经元。而临床试验的开放标签延长期数据表明，6个月可能太短，无法看到临床效益。

这并不是对安妥生或NfL的大规模临床验证。“在理想情况下，我们希望看到生物标志物下降和明显的临床改善，”美国国家老龄化研究所的高级研究员、神经学家布莱恩·特雷纳在Biogen首次发布III期安妥生数据时表示。这将是一个重要的问题。但是，所有数据的总体趋势让科学界振奋不已。2023年3月，FDA召集了一个专家组讨论安妥生的数据，九名独立专家一致投票认为现有证据“相当可能”支持安妥生对SOD1 ALS患者有帮助。一个月后，FDA基于其降低NfL的效果授予了该药物加速批准。谢菲尔德大学的神经学家、Biogen安妥生试验的调查员帕梅拉·肖表示：“这对ALS来说是一个非常令人兴奋的里程碑。在疾病修饰治疗方面，我们真的需要一些积极的进展。”一项证实性试验正在进行中，该试验涉及150名已确认携带SOD1突变的无症状成年人，以进一步测试NfL降低是否会转化为临床效益。结果将于2027年公布。

随着在SOD1 ALS中建立了监管先例，更广泛的ALS药物开发将从中受益。肖建议，拥有ALS候选药物的药物开发者“当然应该”关注其药物对NfL水平的影响。根据ClinicalTrials.gov的数据，目前至少有15项工业赞助的ALS药物试验正在研究NfL水平作为试验终点。其中包括Biogen和Ionis的ataxin-2靶向的反义药物BIIB105，Ionis的FUStargeted反义药物ION363和Sanofi的RIPK1抑制剂SAR443820（见表1）。学术界也在积极应用这一生物标志物。例如，肖及其同事正在筹备在英国进行的II期平台试验，以基于NfL降低活性为基础确定ALS的再利用药物的优先级。受影响的运动神经元的轴突延伸到外周，这使得血清中的NfL水平特别相关，与影响脑部深处细胞的神经退行性疾病相比。例如，与阿尔茨海默病相比，ALS的血浆NfL水平通常高出2至3倍。NfL水平还能很好地反映ALS的进展和严重程度。“症状发作前NfL水平会上升，然后实际上会保持相对稳定，”Baloh说道。这表明，在ALS中，神经元达到了一个稳定的死亡状态，而NfL提供了该速率的粗略测量。“如果能够改变这个速率，很可能就会改变轴突和神经元的死亡，”Baloh说道。

安全信号

在美国，只有330人患有SOD1 ALS，这也使得FDA能够将NfL作为这种疾病的可批准生物标志物。“我担心进行另一项随机对照试验[tofersen]不可行，”FDA咨询委员会成员David Weisman在解释为何他支持tofersen的加速和完全批准时表示。Weisman是阿宾顿神经学关联临床研究中心的主任。

但是，对于更常见的疾病，需要更高的证据标准，如神经科学家Scott Ayton在弗洛里神经科学和精神健康研究所所说：“仅仅因为我们在罕见疾病中采用一种方法，并不意味着我们应该在神经学的所有领域都应用该方法。”不同的神经退行性疾病也具有独特的NfL动态。例如，在多发性硬化症的情况下，NfL水平在疾病发作时会急剧上升。“生物标志物的实用性在一定程度上取决于底层动态的特点，”Baloh说道。

在理解NfL与大脑健康之间的关系方面，尤其是在影响着美国六百万人的阿尔茨海默病中，仍需要进行更多的研究。由于淀粉样斑块和Tau纤维缠结驱动这种神经退行性疾病，阿尔茨海默病研究界已将这些蛋白质在大脑、脑脊液和血液中的生物标志物读数作为重点。但NfL可能提供AD患者病情变化的另一个衡量指标，目前已有20多项由行业主导的AD药物试验纳入了这一生物标志物。Thambisetty补充说，AD领域的一个机会是对新兴药物潜在安全风险有更深入的了解。2021年，FDA基于阿杜珊单抗降低脑内淀粉样蛋白水平的能力，对其进行了备受争议的加速批准，为神经退行性疾病设定了另一个生物标志物的先例。但许多研究人员仍对这类药物的安全性表示担忧。它们不仅会引发潜在致命的脑肿胀，而且Ayton及其同事最近还表明它们还会引发脑萎缩。目前尚不清楚观察到的萎缩是良性还是这些药物的危险副作用。

“了解抗淀粉样蛋白免疫治疗是否可能反而加重神经退行性病变非常重要，”Thambisetty说道。目前关于抗淀粉样蛋白药物对NfL的影响的发表数据较少，但初步证据表明，它们并不能降低这种神经元损伤和死亡的生物标志物水平。相反，Eli Lilly的抗淀粉样蛋白抗体donanemab的II期临床试验显示，无论是治疗组还是安慰剂组，血浆中的NfL水平都在升高。同样的研究还发现NfL水平的增加与脑容积的减少之间存在统计学上的显著关联，这是通过磁共振成像（MRI）测量得出的结果。“为了确定这些变化是否是一些患者神经退行性病变加重的指标，重要的是评估和报告脑容积变化与临床/认知结果之间的关系，以及与NfL等神经退行性标志物的关联，” Thambissetty说道。“截至目前，对于aducanumab、lecanemab和donanemab来说，这些结果还没有明确表明它们对脑健康有积极的影响。”

参考资料

Asher Mullard. ‘Almost magical’: chemists can now move single atoms in and out of a molecule’s core. Nature Reviews Drug Discovery 22, 431-434 (2023).

https://doi.org/10.1038/d41573-023-00083-z