大脑活动的自主模式：自主和中枢神经系统的相互作用

自主神经系统和中枢神经系统之间的相互作用对人类大脑功能和健康的相关性尚不清楚，特别是当这两个系统在睡眠剥夺(SD)下受到挑战时。我们测量了健康参与者的大脑活动(用功能磁共振成像)、脉搏和呼吸信号以及基线脑淀粉样蛋白β负荷(用PET)。我们发现，相对于休息清醒(RW)， SD导致同步低频(LF， <0.1 Hz)在自主相关网络(AN)中的活动，包括背侧注意、视觉和感觉运动区域显著增加，我们之前发现这些区域与LF脉冲信号变化具有一致的时间耦合(由交感神经张力调节)。SD导致脉冲信号的LF成分与中脑网状结构中具有峰值效应的内侧网络之间，以及呼吸变化(由呼吸运动输出调节)的LF成分与小脑网络之间存在显著的相位一致性。SD期间AN的LF功率与脉中网和呼吸-小脑网络相位相干性独立且显著相关。SD期间AN的高LF功率(而非RW)与较低的β淀粉样蛋白负荷相关。总之，SD触发了同步大脑活动的自主模式，这种模式与不同的自主中枢相互作用有关。研究结果强调了整体皮质同步与大脑清除机制的直接相关性。

1. 简介

大脑静息状态活动的生理学是理解大脑功能结构的基础，并可能为神经精神疾病提供关键见解。大量研究表明，fMRI显示外周自主神经功能与大脑活动之间存在强烈关联。一个显著的例子是自主神经系统的交感神经分支，在许多体内平衡功能中，它调节血管。有人认为，fMRI信号与外周交感神经张力的关联可能部分反映了一种血管现象。然而，对血管张力不太敏感的成像技术(如脑电图、MEG和PET-FDG)也揭示了大脑活动与外周交感神经张力标志物之间的关联。此外，自主神经系统和中枢神经系统的耦合变化与认知表现和人格特征有关，强调了它们与人类行为的相关性。然而，更深层次的机制洞察需要调节自主神经功能和大脑活动的干预。

睡眠剥夺(SD)是一种已知会导致自主神经和中枢神经系统发生复杂变化的干预措施。相对于休息清醒(RW)，静息状态fMRI在SD期间显示低频视觉和感觉运动皮层的活动和连通性，而一些研究也报告了其他皮层和皮层下区域的减少。SD增加了fMRI全局信号变异性，这与警觉性和觉醒的波动有关。SD对自主神经功能的影响包括交感神经张力增加，副交感神经张力和呼吸运动输出减少。最近，我们观察到在包括视觉、背侧注意和感觉运动区域在内的自主神经网络(AN)中，LF脉冲变化(受外周交感神经张力调节)和fMRI信号之间存在显著的时序耦合。而SD会影响类似大脑区域的大脑活动，目前尚不清楚这种影响是否由大脑和外周信号之间改变的相互作用驱动。先前的研究为外周信号和大脑活动之间的显著时间耦合提供了证据，可能受到生理和心理状态的影响。然而，目前尚不清楚大脑和外周中低频振荡的耦合程度是否与大脑区域活动直接相关。为了解决这个问题，我们获得了高分辨率的fMRI数据以及RW和SD条件下脉搏和呼吸变化(RV)的外围测量。为了评估SD诱导的脑活动变化的自主性质，并由相位耦合振荡的Kuramoto模型驱动，我们验证了SD期间同步LF脑活动升高与外周和脑信号之间的相位耦合增强有关的假设。自主神经系统和中枢神经系统与脑废物清除有关。例如，睡眠中的自主神经反应性与基线β淀粉样蛋白负荷有关。此外，同步脑δ波与淋巴清除有关，并在SD中得到增强。因此，我们假设增强大脑同步的自主相关能力(存在于SD中)与较低的基线淀粉样蛋白负担(在RW期间测量)相关。

2. 方法

2.1被试

在美国国立卫生研究院招募了22名健康个体，其中20名(10名女性，年龄:39.8±10.4岁，范围:22-72岁)完成了研究。纳入标准为男性或女性，年满18岁，能够提供书面知情同意。排除标准包括:精神药物尿检阳性、酒精或药物使用障碍史、目前或过去的神经或精神疾病史，包括认知障碍的证据、过去一个月内使用精神活性药物(即阿片类镇痛药、兴奋剂和镇静剂)、目前服用处方药(即抗组胺药、抗高血压药和抗生素)、可能改变大脑功能的医疗状况。此外，根据病史和自我报告确定，有失眠问题(大部分时间睡眠困难)、发作性睡病、阻塞性睡眠呼吸暂停或睡眠模式异常(包括但不限于使用C-PAP机器、白天睡觉、使用药物入睡、每晚睡眠时间少于5小时)的参与者，夜班工人)不包括在研究中。所有参与者都提供了书面的知情同意书来参与这项研究，该同意书由NIH(联合神经科学白小组)的机构审查委员会批准。如先前报道，采用匹兹堡睡眠质量指数问卷评估睡眠质量(睡眠时间:7.32±0.92小时，总分:2.95±1.79)。

2.2 SD和RW条件

每个参与者都在两种情况下接受了脑成像:一次是在一夜睡眠后(RW)，一次是在一夜无睡眠后。在RW和SD条件下，参与者在脑成像之前在NIH的临床中心过夜。午夜后不给任何食物，含咖啡因的饮料在研究前24小时停止。对于RW条件，护士从晚上10点到早上7点(即他们从睡眠中醒来的时间)每小时监测参与者是否睡着。对于SD条件，参与者被指示在SD之夜之前的早上8点起床，并在到达临床中心后一直由护士陪同，以确保他们整个晚上和第二天早上都保持清醒。患者在扫描当天吃了一顿清淡的早餐，并一直在护士的监督下，直到上午9点左右开始MRI扫描，持续约2小时。对于SD条件，参与者在静息状态fMRI后总共保持清醒约25.5小时。RW和SD条件的顺序在参与者之间是平衡的(中间间隔9.5天)。

2.3 MRI和生理数据采集与处理

参与者使用32通道头部线圈在3.0 T Magnetom Prisma扫描仪(Siemens Medical Solutions, USA, Inc.， Malvern, PA)中进行MRI。静息状态的fMRI图像是当参与者在一个黑暗的房间里放松，睁开眼睛，同时看到一个在黑暗背景上显示的明亮的注视十字时获得的。数据采集包括多波段因子8的梯度-回波-平面成像(EPI)序列，在9.84分钟内收集820个时间点。每个会话的前10个时间点被排除在后续分析之外，以使fMRI信号稳定。在fMRI期间，我们使用BIOPAC (BIOPAC Systems Inc.， Goleta, CA)以2000 Hz的采样率收集光容积图(脉冲)信号(来自左食指)，RV(呼吸带)和扫描仪触发信号。此外，我们收集了t1加权三维MPRAGE和t2加权自旋回波多层片。在RW期间(n = 17)或在无睡眠限制的另一天(n = 3)获取T1w和T2w图像。

MRI数据使用人类连接组项目(HCP)的最小预处理管道进行处理。具体来说，FreeSurfer v5.3进行解剖数据分割。此外，使用牛津大学脑功能磁共振成像中心(FMRIB)软件库(FSL)和AFNI的程序，fMRI数据进行了2毫米各向同性分辨率的切片定时校正、畸变校正、运动校正和空间归一化到蒙特利尔神经学研究所(MNI)的立体定向空间。仔细检查规范化的质量，特别是脑干和小脑区域。未对fMRI数据进行额外预处理。基于同时记录的扫描仪触发信号，在MATLAB中识别和提取与静息状态fMRI会话对齐的脉冲和RV信号片段，并单独检查。

2.4 低频功率和相位估计

在AFNI中使用“3dRSFC”函数对LF (0.01-0.1 Hz)波动的分数幅值(fALFF)进行了初始体向分析，以确定LF波动从RW到SD的总体变化区域。接下来，我们计算了识别大脑区域的平均fMRI信号，并在MATLAB中使用“带功率”函数(带周期图输入)来估计相对于总信号功率的低频功率。平均信号的低低频功率(相对)越高，区域间的低低频同步程度越高。我们还估计了均值方差归一化外围信号的低频功率。为了评估脑功能磁共振成像与外周信号之间的时间耦合，我们进行了相位分析，该分析对与噪声相关的信号幅度瞬时变化(如与运动相关的信号)具有相对鲁棒性。具体来说，在整个脑掩模内，我们使用MATLAB中的“CPSD”函数计算每个体素的交叉功率谱密度(CPSD)，在fMRI信号(第一个输入)和下采样外围信号(第二个输入)的z分数之间。CPSD使用重叠50%的周期性汉明窗计算128个频率箱。每个频域的相位滞后被计算为CPSD的实部/虚部的四象限反切。通过在0.01和0.1 Hz之间平均交叉频谱相位测量来计算LF相位(箱3到17)。

2.5 对全局信号的局部贡献

在RW和SD条件下，在每个参与者的全脑掩膜中计算全局信号。通过使用AFNI的“3dtcor1d”函数计算与全球信号的体素级相关性来评估区域贡献。这些相关图是统计比较之前的费雪z变换。

2.6 ROI分析

为了更好地定位脑干和小脑区域的体向效应，我们计算了每个参与者脑干和间脑内大脑和外周信号之间的平均LF相位和小脑的ROI，并估计了从RW到SD条件下LF阶段变化的效应大小。

3. 结果

3.1 SD对外周和脑功能磁共振成像信号的影响

SD相对于RW提高了脉冲信号的低频功率 (图1a)。RV的低频功率增加不显著，但低频频谱峰向较低范围移动(图1B)。SD显著增加了局限于视觉、背侧注意和感觉运动区灰质的fALFF，与先前获得的AN图 (图1C-E，表S1)有显著重叠(约50%)，其中还包括副海马体、海马回和丘脑核。由于在SD期间显示fALFF增加的区域与先前获得的AN图之间的高度重叠，我们在本文中将这些区域称为AN。我们计算了RW和SD条件下区域对全球信号的贡献(见材料和方法)。在RW中，单样本t检验显示，楔前叶、尾状叶、额下叶、额中叶、额上叶和额内侧回、顶叶上叶和顶叶下叶、中央前叶和后叶回以及楔叶对全局信号的贡献最大。RW和SD之间的配对t检验显示，在SD条件下，与AN重叠的区域对全局信号的贡献增加。

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图1 从RW到SD, LF在大脑和外周信号中的变化

3.2 脑-脉冲相位

在RW中，脑功能磁共振成像和脉冲信号之间的LF相位耦合的体向单样本t检验显示了感觉运动区、颞区和枕区（图2A）。在SD中，额叶、顶叶、颞叶、枕叶、边缘叶、基底节区、中脑、小脑后叶的大部分灰质中，脑与脉冲之间存在显著的低频相耦合。进行体素配对t检验以确定条件之间相位变化最显著的区域。内侧网络在双侧中脑网状结构中出现峰值效应。其他内侧网络区域包括丘脑、额上回和额内侧回、扣带前后和楔前叶（图2B）。内侧网络脉冲相位在RW中无显著差异，但在SD中极显著。

3.3 脑-RV相位

在RW中，对大脑fMRI和RV信号之间的LF相位耦合进行体向单样本t检验，显示视觉皮层和颞叶皮层以及边缘、丘脑、楔前叶和白质区域（图2）。在SD中，小脑、颞、顶叶区与左脑之间存在显著的LF相耦合。RW和SD的体向配对t检验显示，包括小脑后叶在内的小脑网络以及中扣带和白质的脑-RV相变化最为显著。这个小脑网络与AN没有重叠。小脑网络-RV相位在RW中不显著，但在SD中高度显著。此外，SD改变了右岛前部和RV之间的LF期。前脑岛-RV相位在RW期间显著，但在SD期间不显著。后续的小脑区域ROI分析(见材料和方法)显示了双侧viia和(右)VI小叶和中间核的LF相对于RV的相位变化很大的效应。

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图2 大脑和外周之间的低频相关联

3.4 SD期间大脑活动的自主性质

在RW和SD条件下，AN的LF功率不相关，表明不同的过程导致了每种条件下的LF波动。平均帧间位移(分度运动)与RW期间AN的LF功率相关，但与SD期间无关。年龄与RW和SD期间AN的LF功率无关。

3.5 AN的LF功率和β淀粉样蛋白负荷

我们评估了基线β淀粉样蛋白负荷(以RW测量)是否与AN的LF功率(以RW和SD测量)和年龄相关。在所有参与者中，SD期间AN的高LF功率(而不是RW)与楔前叶和枕区以及海马旁和梭状回的β淀粉样蛋白负荷较低相关（图3A）。值得注意的是，与SD中AN的LF功率相关的区域的β淀粉样蛋白负荷的个体差异也与SD的内侧网络-脉冲相位和小脑网络-RV相位有关。这两种关联均由AN在SD中的LF功率完全介导。老年与额叶、颞叶、中央前、中央后回和楔前叶淀粉样蛋白负担增加有关（图3A）。图3B显示了在RW和SD中，全脑淀粉样蛋白β负荷与年龄和AN的LF功率相关的Fisher z变换相关性直方图。我们发现β淀粉样蛋白负荷与年龄(和SD中AN的LF功率相关的效应量很大，但与RW无关。后两种关联之间的差异也有很大的效应值。在去除年龄的影响后，淀粉样蛋白负荷仍然与SD中AN的LF功率相关。

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图3 与脑淀粉样蛋白负荷的关系(ABB)

4. 讨论

在这里，我们发现SD挑战与视觉、背侧注意和感觉运动区域的LF同步活动增加(通过fMRI测量)有关，这些区域也显示出对大脑全局信号的贡献增加。我们之前将这些区域确定为AN，在静息状态下与脉冲LF变化具有一致的时间耦合。在SD期间，AN中LF活动的增加与先前的fMRI研究一致，FDG-PET和灌注MRI数据显示AN的代谢供应相对增加。在RW和SD中，AN的LF功率之间缺乏关联，表明不同的过程在不同的状态下促进大脑活动。为了阐明大脑活动的自主性质，我们对大脑和外周信号之间的时间耦合进行了表征，发现在SD活动期间，内侧和小脑网络分别与脉冲和RV信号建立了显著的LF相。有趣的是，内侧网络-脉冲期和小脑网络-RV相位与SD期间AN的LF功率显著独立相关。换句话说，SD触发了主要在AN内的自主脑活动模式，这种活动的程度与内侧网络和脉冲之间以及小脑网络和RV之间的相耦合增强有关。我们还发现，SD期间AN的LF功率越高，β淀粉样蛋白负荷越少。

4.1 LF相位与脉冲关联

脉冲信号的低频功率反映了外周血管交感神经支配的外周血容量变化。低频脉冲功率的增加与SD期间外周交感神经张力的增强一致。SD导致脉冲与内侧网络之间显著的LF相位耦合，在中脑网状结构中产生峰值效应。在SD期间，脑干和间脑的其他觉醒和睡眠相关核也显示出与脉冲强烈的低频相耦合。通过与自主神经中枢相互作用的下行网状脊髓投射和上行投射，例如，从中脑网状结构(通过丘脑)到皮层，相互连接的网状结构在保持清醒中起着关键作用。中脑网状结构通过胆碱感受网状细胞介导觉醒，对该区域的刺激导致长时间的清醒。中脑网状结构的形成介导了全局非同步的脑电图模式，这是清醒的标志，并促进了高频皮层信号的刺激特异性同步。刺激中脑网状结构也对与心血管功能相关的交感神经核(例如，星状神经节)有直接影响。值得注意的是，从睡眠状态到清醒状态的转变与交感神经流出增加同时发生。我们的研究结果可能表明，在SD期间保持清醒的更活跃的过程(相对于RW)涉及内侧网络区域(包括脑干和间脑核)和外周交感神经张力(这里通过LF脉冲信号变化索引)之间的耦合增强，并表明在SD期间皮质同步增强的独特机制。

4.2 LF相位与RV关联

对横膈膜压力和横膈膜电活动的测量表明，SD会影响呼吸运动控制，并增加对空气的渴望感。在SD期间，RV的LF变化(反映呼吸运动控制的缓慢变化)与几个涉及呼吸功能的小脑区域建立了显著的阶段。具体来说，在空气饥饿和高碳酸血症期间观察到小脑viii和VI小叶的激活和介入核涉及呼吸调节神经元，影响吸气和呼气。SD期间小脑网络与RV之间的相位耦合是AN的LF功率的独立预测因子，其中包括背侧注意区和感觉运动区。值得注意的是，小脑viii小叶在视觉空间注意中具有特定功能，反映了背侧注意网络的后顶叶皮层的功能专门化。重叠的小脑区域也与感觉运动表征的映射有关。因此，小脑网络和右心室之间的时间耦合似乎与SD期间小脑在整合自主神经和感觉运动功能方面的强化作用一致，并可能为呼吸对感觉认知表现的影响提供进一步的见解。我们还发现，在SD期间，RV和皮质白质之间存在显著的相位关联，这可能与白质星形胶质细胞与呼吸相关的相互作用有关。

4.3 一个大脑警觉/觉醒/注意轴

先前的研究表明，更多的睡眠债务导致与AN相同的大脑区域对需要持续注意力的任务的fMRI反应较弱。SD静息状态下的AN活性增强表明，这些区域被募集以减轻SD引起的注意力和警觉性损伤。与SD相反，哌醋甲酯刺激(一种多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)可以改善注意力和警觉性，增强觉醒，并与静息状态fMRI测量AN主要部分在视觉和感觉运动区域的活动和连通性的减少有关。就像哌醋甲酯一样，SD影响多巴胺和去甲肾上腺素的神经传递。与RW相比，SD有明显的LF期在脉冲与黑质和VTA(中脑多巴胺核)之间，但在蓝斑(去甲肾上腺素核)之间没有。SD调节纹状体多巴胺的背侧释放，而哌甲酯增强纹状体多巴胺的中侧释放(图4)。因此，增强多巴胺能信号对不同纹状体投射的正交效应可能导致SD和哌甲酯对AN活性的对比效应，而AN活性与警觉性、觉醒和注意力的变化呈负相关。

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图4 A-B) SD和哌醋甲酯分别与RW和安慰剂(PL)条件相比对纹状体多巴胺(DA)释放的影响的空间分布。C)散点图显示SD诱导的DA释放与MP诱导的DA释放在纹状体分区之间的关联。

4.4 自主脑和淀粉样蛋白负担

我们发现SD中AN的LF功率与副海马体和楔前叶的基线β淀粉样蛋白负荷(以RW测量)呈显著负相关，而老年与额叶、顶叶和感觉运动皮层不同区域的β淀粉样蛋白负荷升高相关。虽然SD中AN的LF功率与年龄呈负相关，但这种影响并不显著。研究结果支持，在SD中AN的LF功率代表了导致淀粉样蛋白负担的过程，而不是年龄的影响。淋巴系统依赖于几个因素，如血管运动从大脑中清除间质代谢废物(包括淀粉样蛋白)。在睡眠期间，慢波δ活动增加大鼠的淋巴内流，先于人类的脑脊液流入，其中断与脑脊液中淀粉样蛋白增加有关。δ波存在于清醒状态，在SD和需要持续关注的任务中得到增强，是静息状态fMRI信号的主要贡献者。中脑网状结构在δ波的产生中起关键作用。有趣的是，小鼠丘脑网状核活动的恢复与δ波的增加和β淀粉样蛋白的减少有关。此外，交感迷走神经振荡与δ波活动的变化呈负相关。在我们的研究中，我们没有测量到δ波，但我们发现，脉冲(由外周交感神经张力调节)和中脑网状结构之间的LF相位耦合，都与δ波的动力学有关，有助于SD期间的AN同步活动。此外，SD中AN的LF功率介导了脑外周期和β淀粉样蛋白负荷之间的关联，表明大脑清除中皮质整体同步的潜在因果作用。尽管同步δ波与淋巴清除联系起来的确切机制尚不清楚，我们提供的证据表明，这种大脑活动的自主模式(以及相关的血管反应)可以进一步了解淋巴清除的相关成分。

5. 结论

在这里，我们提供了一种基于外周信号和大脑之间相互作用的大脑活动的新特征。有研究表明，在SD过程中，补偿机制被用于减轻视觉空间注意和感觉运动控制的损伤，SD诱导的局部fMRI连通性增强(在AN区域)对警觉性和认知表现具有代偿作用。我们发现，SD期间同步AN活动增强的程度与内侧网络(包括中脑网状结构)和LF脉冲变化(受外周交感神经张力影响)以及小脑区域和LF RV变化(受呼吸运动控制影响)之间的LF相耦合增强有关。目前的发现并没有揭示自主神经功能改变和大脑活动之间联系的精确神经生物学基础，但它们可以为计算模型(如Kuramoto模型)提供经验证据，这些模型可能会解开中枢和自主神经系统之间的相位耦合振荡对皮质同步的影响。各种心理药理学挑战表明，AN活动与警觉性呈负相关，这种影响与多巴胺和去甲肾上腺素信号的改变同时发生，并将这些神经递质与观察到的影响联系起来。我们还提供了体内证据，通过研究基线β淀粉样蛋白负荷的个体差异来评估，在SD期间增强同步AN活性的能力可能是淋巴健康的标志。总之，我们的数据表明，当SD期间警觉性受到挑战时，大脑和外周信号之间的相位耦合程度与左脑皮层同步增强密切相关。

参考文献：An autonomic mode of brain activity.