评估抑郁症脑刺激生物标志物的稳健性:MRI和EEG研究的系统回顾

非侵入性脑刺激(NIBS)治疗作为一种潜在的精神疾病治疗干预手段已经获得了相当大的关注。确定可靠的生物标志物来预测NIBS的临床反应是近年来研究的主要焦点。神经成像技术，如脑电图(EEG)和(功能性)磁共振成像(fMRI)，已被用于识别可能预测NIBS反应的潜在生物标志物。然而，确定临床可操作的脑生物标志物需要稳健性。在这篇系统综述中，我们旨在总结NIBS在抑郁症中的脑生物标志物研究的现状，只关注有充分证据的研究(N≥88)和/或旨在独立复制先前研究结果的研究，无论成功与否。初步纳入220项研究，其中18项MRI研究和18项EEG研究符合纳入标准，均集中于重复经颅磁刺激治疗抑郁症。在回顾纳入的研究后，我们发现以下MRI和EEG生物标志物是最可靠的：1)基于fmri的背外侧前额叶皮层和亚掌前扣带皮层之间的功能连通性，2)基于fmri的网络连通性，3)任务诱导的脑电图额中线θ波，4)脑电图个体α频率。未来的前瞻性研究应进一步研究这些特异性脑电图和MRI生物标志物的临床可操作性，使生物标志物更接近临床实际。

1. 简介

寻找非侵入性脑刺激(NIBS)治疗临床反应的生物标志物一直是过去十年关注的主要焦点。自2013年DSM-5推出以来，国家精神卫生研究所(NIMH)研究领域标准(RDoC)项目的启动点燃了对生物标志物研究的更大关注。几年后，NIMH将RDoC纳入NIMH资助的研究中，“个性化医学”一词转变为现在更常用的术语“精确精神病学”。与此同时，一些针对重度抑郁症(MDD)的大型生物标志物研究也出现了，比如预测抑郁症最佳治疗的国际研究(iSPOT-D)， EMBARC(为临床护理建立抗抑郁药物反应的调节因子和生物特征)，或CAN-BIND(加拿大抑郁症生物标志物整合网络)。与此同时，NIBS技术也得到了更广泛的应用，例如用于治疗重度抑郁症和强迫症(OCD)或成瘾等其他疾病的重复经颅磁刺激(rTMS)，目前已获得超过24项FDA设备批准，以及经颅电刺激(tES)。许多NIBS研究都得到了成像工作的补充。由于许多NIBS应用都建立在神经科学知识(例如，额叶不对称)的基础上，并将重点放在介入精神病学和脑回路治疗上，因此确定NIBS生物标志物对于改善临床结果和验证假设的工作机制都非常重要。因此，我们的目标是系统地回顾生物标志物驱动的NIBS精确精神病学的现状。

之前的一些综述和荟萃分析研究了抑郁症的生物标志物，主要集中在脑电图或MRI上，一项关键的荟萃分析质疑脑电图生物标志物在指导抗抑郁反应方面的有效性。后一项荟萃分析提出了对生物标志物研究的有效关注，批评缺乏，特别是样本外，重复，并展示了发表偏倚的有力证据，具有大效果的研究的过度代表性和无效发现的代表性不足。这突出了需要进行有力的研究和样本外验证，以确定临床可操作的生物标志物。因此，本系统综述集中于：1)充分有力的影像学研究;2)试图(样本外)复制早期发现的研究。具体来说，如果生物标志物在一项足够有力的研究中显示出预测治疗反应的能力和/或在多项研究中得到重复，则被认为是可靠的。本系统综述的目的是系统地提取NIBS治疗反应的可靠生物标志物。

2. 纳入标准

Widge及其同事的主要批评之一是脑电图生物标志物研究样本量过低(中位数N=25)。因此，为了防止纳入低功率研究并确定合适的最小样本量，我们首先参考了关键生物标志物研究的效力计算。鉴于这些关键试验产生了不一致的样本量证明，我们在GPower 3.1中进行了效力计算。确定确定稳健性研究的最小样本量。我们使用了一种分类结果测量，反映了应答者和无应答者之间生物标志物存在的差异，以中等效应大小(Cohen’s d=0.5)表示，α水平为0.05，效力为0.7，样本量为N=88。此外，样本量较小的研究可以纳入，条件是随后的重复研究是在一个独立的样本中报告的。研究包括任何NIBS模式和方案的治疗前生物标志物。在本综述中没有考虑到确定治疗中出现的生物标志物(反映治疗过程中变化的生物标志物)的研究，因为这些生物标志物需要很高的准确性才能证明中途停止治疗是合理的。理想情况下，几项研究在独立样本中发现了相同的效果方向。

确切的搜索词可以在附录中找到。图1显示了EEG和MRI研究的纳入/排除和最终选择。

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图1 EEG生物标志物(左)和MRI生物标志物(右)的系统评价中确定、排除和纳入的全部研究的流程图，以及从该系统评价中出现的所有已确定和最可靠的生物标志物(EEG 1,2和MRI 3,4)。

3. 结果

结果如下图1所示，生物标记物按主题分组。

纳入的MRI和EEG研究信息分别总结于表1和表2。由于没有其他NIBS/TES模式的研究符合我们的纳入标准，因此系统评价只纳入了rTMS研究。rTMS是一种基于电磁感应原理，可用于无创调节大脑活动的技术。在抑郁症治疗的具体情况下，主要刺激左侧DLPFC。当使用不同的刺激位置或生物标志物是特定的方案时，需要明确说明这一点。此外，本节中使用的技术术语的详细描述可以在图2中找到。

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图2 基于样本量的纳入MRI研究的研究细节概述(N≥88;绿色突出显示)或基于复制工作(蓝色突出显示)。

3.1 MRI生物标志物

3.1.1 解剖MRI：皮质厚度

在第一项研究中，Boes及其同事报告了基线时较薄的吻侧前扣带(rACC)皮层与更好的临床改善相关。然而，随后的研究未能重复这一发现，尽管这里使用了加速间歇性θ波爆发刺激(iTBS)，而Boes和同事使用了10Hz的rTMS。

3.1.2 功能性MRI: DLPFC-sgACC功能连通性

在2012年一项颇具影响力的研究中，Fox及其同事认为，DLPFC(作为中央执行网络的一部分)只应被视为与抑郁症病理生理学相关的网络的入口点。他们证明rTMS治疗抑郁症的临床益处与相应DLPFC靶点与sgACC(作为默认模式网络的一部分)的内在功能连接(FC)有关，这是通过静息状态功能MRI (rs-fMRI)确定的。这种功能连接被索引为sgACC与前额皮质区域的“反相关”，并提示通过选择最sgACC抗相关的前额叶部位来个体化前额叶rTMS治疗MDD的方法。有几项研究试图重复这一发现，Weigand及其同事、Cash、Siddiqi和Elbau及其同事成功地进行了概念复制。然而，使用sgACC作为种子区进行全脑FC分析的研究表明，左侧DLPFC中种子和刺激目标之间的功能反相关性与反应之间没有关系。这些非重复性研究都是基于单个rs-fMRI数据。Hopman及其同事甚至提出了相反的关系，即sgACC与刺激部位之间更强的连通性与临床反应的改善有关。Fox等人和Weigand等人的研究采用了规范功能连接体来推导FC。Cash等人认为，使用个体的rs-fMRI数据而不是规范的功能连接组可能会潜在地改善tms个性化。除了复制以往基于规范连接组的结果外，本研究还表明，当使用个体rs-fMRI数据而不是群体连接组数据时，功能反相关与临床反应之间的关系得以保留。2021年，Cash等人提出了FC与临床反应之间关系的新见解。与左侧DLPFC的刺激点与sgACC之间的直接FC不同，临床应用的刺激点与左侧DLPFC的rs- fmri个性化靶标之间的接近性与临床反应有关。当个性化目标被来自规范功能连接体的群体平均目标所取代时，这种关系并不显著，这首次证明了使用个体rs-fMRI数据的优势。Siddiqi等人证实了距离的重要性，甚至报道了受刺激靶标在个性化靶标25毫米以内的患者的应答率为100%。

最近，Elbau等人发表了迄今为止规模最大的研究(N=295)，重点关注sgACC连通性推断经颅磁刺激线圈位置的潜力。虽然观察到sgACC和左DLPFC靶点之间的FC与临床反应之间存在关联，但与之前的研究(例如r=- 0.355)相比，这种关联要弱得多(r=- 0.16))，解释方差低(3%)。只有当受试者进行特定的tms诱发电场模拟并使用加权种子图方法推导sgACC的时间序列时，才发现弱但稳健的相关性。值得注意的是，这种关系在因呼吸模式爆发而出现强烈整体信号波动的患者亚组中更为明显。有人认为，这种较弱的关系可能归因于rs-fMRI数据的分辨率相对较低(体素大小为5x5x5mm)。事实上，更好的数据质量可以带来更好的预测，现在更复杂的扫描序列，如多回波和多波段序列，是可用的。此外，基于高分辨率rs-fMRI数据的研究表明，抗相关性与临床反应之间存在更强的关系，这些研究使用了强平滑参数，有效地降低了空间分辨率。sgACC和左DLPFC之间的FC已被广泛研究与rTMS治疗MDD的临床反应有关。该信息可用于定义个性化线圈位置，并可能在未来成为一个强大的mri衍生生物标志物。然而，计算FC的最佳方法需要进一步研究，未来的前瞻性研究需要证明这种方法在个人层面上的实用性。

3.1.3 功能性MRI：病变网络制图

除了使用特定大脑区域之间的功能连接作为潜在的生物标志物外，刺激部位与大脑网络的连接也与临床反应有关。通过研究14个独立数据集(包括脑损伤、经颅磁刺激或深部脑刺激(DBS)的数据)的规范连接组的FC谱，确定了一个普遍的抑郁网络，这些数据集代表了不同的因果效应来源。经颅磁刺激部位的个体连接图与抑郁网络之间的相关性预测了刺激目标的效果。Cash等人使用了一种类似的方法，利用空间异构坐标的坐标网络映射，得出了与MDD患者异常情绪处理相关的网络。值得注意的是，这种情绪网络类似于Siddiqi等人的抑郁网络(ρ=0.47, p=0.00)。刺激目标与情感网络衍生的个性化目标之间的距离越近，临床反应越好。这些发现表明，在未来，有效的rTMS刺激点可以从个体连接谱和抑郁网络之间的相关性中得到。

3.1.4 功能性MRI:机器学习衍生的生物型方法

Drysdale等人使用FC作为机器学习(ML)方法的输入，确定了四种称为生物型的集群，在随后的验证中，它们对rTMS在背内侧前额叶皮层(dmPFC)上的反应表现出不同的敏感性。亚型1表现为前额-杏仁核网络连通性降低，与前扣带区和眶额区连通性降低，其部分反应率高达83%(亚型2、3和4分别为25%、61%和30%)。值得注意的是，在汉密尔顿抑郁评分量表(HDRS)中，部分缓解被定义为减少，尽管使用更传统的的反应截止值时结果相似，但预测的完全缓解更低(例如，生物型1的约63%)。Dinga后来的工作未能在187名抑郁和焦虑患者的异质性样本中复制这些发现。他们的分析得出了三个而不是四个集群。标准相关性和聚类在统计上都不显著。这种不可复制的潜在方法学解释是非正则化典型相关分析的过度拟合和亚型的任意定义。此外，临床样本特征的变化可能解释了不复制。

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图3 整篇文章使用的术语词汇表

3.2 EEG生物标志物

3.2.1 EEG频带功率：Theta功率

脑电图生物标志物研究传统上侧重于频段功率(例如θ或α)，然而很少有足够功率的生物标志物被发现并复制用于NIBS。Arns对90名重度抑郁症患者进行的一项早期研究报告称，高额中央θ波功率、低额三角洲和β波配合度以及基线时高P300振幅与10Hz rTMS对DLPFC无反应相关。然而，在重复实验中，对于theta和P300的发现不能被同一组重复。在一项小型试点研究中，在吻侧acc参与认知任务后测量的额中线θ波功率和额θ波功率变化显示出预测潜力。研究结果在一个独立的样本中得到了重复，此外，研究表明，所获得的预测因子是针对10Hz rTMS的，因为它不能预测对iTBS治疗的反应。在这两项研究中，反应是在10次治疗后评估的——这是一个评估临床改善的低次数。最终样本量很小(试验中N=24，复制中每个治疗组N=35)，然而，独立样本复制的概念加强了研究结果，iTBS与10Hz rTMS的差异预测表明未来治疗分层的潜力。

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图4 基于样本量的纳入脑电图研究的研究细节概述(绿色突出显示)或基于复制工作(蓝色突出显示)。

3.2.2 EEG机器学习与源重构

Wu和他的同事们报道了将ML应用于α波段，可以在EMBARC数据集中特别预测舍曲林(而不是安慰剂)的反应。当对rTMS反应的α特征进行前瞻性测试时，它预测了1Hz TMS治疗后DASS(抑郁、焦虑和压力量表)焦虑子量表的变化。值得注意的是，预测效果仅针对1Hz治疗(而不是10Hz)，与舍曲林相反，提供了分层的可能性。然而，由于没有报告对抑郁症状的影响(既不是BDI也不是dass抑郁)，因此该分析不能被认为是真正的样本外验证。此外，当另一组推断舍曲林发现的数据点并计算ROC曲线时，模型的表现相当弱，AUC= 0.67。一种在概念上类似于前面提到的rs-fMRI生物型分析的新方法，将独立分量分析应用于源重构的EEG频带数据。脑电图特征被确定与抗抑郁反应的多基因风险评分相关。随后将这一特征应用到新的样本中，发现男性对抗抑郁药和rTMS的反应有关联，但女性没有。由于使用遗传数据选择脑电图生物标志物是一项新技术，因此这项研究应该被视为一种概念验证，可以帮助未来的生物标志物开发，但需要进一步复制和比较获得的网络与其他已知的rs-fMRI或脑电图网络。

脑电图最具遗传性和可重复性的方面之一是个体α峰值频率(iAF) - α振荡的确切频率。iAF的初步研究结果好坏参半。一些研究报道了慢α和对DLPFC rTMS无反应之间的关联，这不能在同一组或Widge中重复。另一方面，将iAF加入到alpha波段非线性脑电特征的预测模型中，尽管在相当小的一组无反应者(N=20)中，模型预测得到了改善。最近的研究揭示了这些相互矛盾的结果，表明iAF对10Hz rTMS治疗结果具有预测作用(对1Hz R-DLPFC rTMS没有这种影响)，并且只能使用平均参考。此外，iAF与症状改善之间的关系被证明是二次型的，而不是之前假设的线性效应，这表明在10Hz rTMS后，iAF至10Hz的距离与症状改善呈负相关。这强调了精确的方法重复和统一的方法预处理和分析脑电图数据的重要性。这些10Hz和1Hz rTMS中iAF的差异预测结果最近在治疗分层方法中得到进一步验证，该方法使用基于iAF的Brainmarker-I，包括对1Hz rTMS和ECT的多次盲法样本外验证。

3.2.3 EEG整合

一项关于前额叶θ整合的研究发现，基线整合可以高精度地预测对1Hz rTMS的反应，尽管这在另一项研究中无法复制，该研究只有1周中心电极部位θ整合的变化可以预测反应的差异，但不能预测基线或前额叶整合。两项ML研究利用人工神经网络，在147名受试者的同一数据集中研究了预处理额叶对应，以预测25Hz rTMS的结果。尽管在第一项研究中只进行了6倍交叉验证，但模型没有在外部验证集中进行测试，这被认为是防止过度拟合的必要条件。2016年的第二项研究纳入了36名受试者的单独样本进行外部验证，获得了较高的准确性(AUC=.807-918)。然而，另一项ML研究使用最小冗余度-最大相关性特征选择来测试前额叶和前额叶基线一致性的反应预测，发现应答者和无应答者之间没有差异。因此，基线一致性的预测价值无法得出结论。

3.2.3 EEG功能连接

Zhang和他的同事们使用ML识别了睁眼记录时额叶和后叶区域β连接的差异，这可以区分两种临床亚型，它们对创伤后应激障碍的心理治疗和重度抑郁症的SSRI治疗有不同的反应。然而，在rTMS亚型之间没有发现这种差异，这表明rTMS预测的相关性很小，但可能与SSRI和rTMS治疗之间的分层相关。另一个基于54个EEG特征的ML模型，如基线和第1周的alpha和theta连接(以及其他特征，如功率、iAF和整合)，显示出很高的响应预测准确率(86.6%)，这在独立样本中无法复制。与复制样本中的128个应答者相比，发现分析仅基于12个应答者。重复分析的一个重要警告是脑电图处理的强烈差异可能导致不同的结果。因此，关于FC的发现是不确定的，不同的处理和建模方法阻碍了强有力的发现。

4. 讨论

本系统综述的目的是评估NIBS技术在EEG和mri生物标志物方面的进展。为了改进先前的批评，特别是Widge及其同事所强调的缺乏重复，我们在本综述中着重于稳健性。为了实现这一目标，我们只纳入了样本量N≥88或试图在独立样本中复制生物标志物的研究，以确定可用于临床预测对NIBS技术反应的可靠生物标志物。纳入了18项MRI和18项EEG生物标志物研究(见图1)。所有研究都集中在rTMS上，而没有发现与TES相关的成像生物标志物研究。

4.1 MRI标志物

在大样本(N=295)和几个独立重复的支持下，基于rs-fMRI预测临床反应的最可靠指标是刺激目标(在左侧DLPFC内)和sgACC之间的反相关性。这种反相关性被证明与对各种rTMS协议的响应有关，例如iTBS和10Hz rTMS。然而，在最大样本中的复制只产生了微弱的效果，这可能表明在临床实践中的效用降低。因此，针对与sgACC抗相关性最高的DLPFC中个性化位置的前瞻性研究应该证明这种联系是否具有真正的生物标志物潜力。一种基于网络映射的新方法也证明了刺激位点与一般抑郁网络或情感网络之间联系的生物标志物潜力。尽管这些发现是基于一项使用151个经颅磁刺激点(4个合并的经颅磁刺激数据集)数据的大型研究，并被独立复制，但仍有更多的前瞻性研究需要证明其临床价值。

4.2 EEG标志物

对于脑电图生物标志物，激活racc任务后额中线引发的θ波功率和iAF是最有希望和最强大的脑电图生物标志物。额中线θ波功率在文献中被广泛描述为治疗预测的生物标志物，并被认为反映了rACC θ波，这一发现得到了rACC参与任务可以引发该频率的支持。有趣的是，rACC激活被发现可以预测各种成像方式，包括脑电图和功能磁共振成像。然而，舍曲林和安慰剂的反应都是如此。因此，尽管成功的复制，未来的研究应该进一步调查这一发现是否只针对10Hz rTMS和iTBS，或者应该被认为是一个非特异性的反应预测因子，包括安慰剂。iAF的发现来自两项强有力的研究(N=143;N=153)。有趣的是，这一结果是针对10Hz rTMS的(iAF接近10Hz与更好的临床反应相关，表明rTMS与内源性iAF节律的“同步”效应)。最近的研究表明，基于iAF的Brainmarker-I有望在10Hz L-DLPFC和1Hz R-DLPFC rTMS之间进行分层，以提高临床结果，为该生物标志物提供了额外的临床价值。

4.3 经验教训：细节决定成败

有许多方法可以推导种子区域和计算前额叶- sgacc FC。尽管早期的工作使用圆形或加权锥模型来获得种子区域时间序列，但目前使用了更先进的方法，如单个tms诱导电场模拟和加权种子图方法。由于Elbau等人仅发现刺激部位和sgACC之间的FC与临床反应之间的关系，这些方法细节已被证明具有高度影响力，当刺激区域由模拟电场分布得出，sgACC时间序列使用种子图方法得出时。本综述中包含的四篇论文证明了使用个体rs-fMRI数据与使用群体连接组数据相比的临床价值。未来的研究需要比较来自这些不同连接体的生物标志物，并回答基线个性化rs-fMRI数据收集是否应该添加到治疗方案中的问题。在iAF脑电图生物标志物的情况下，尽管使用了几个强有力的研究来检验其效果(例如N=180或N=90-106)，并进行了复制分析，但最初的发现是混合的。后来的工作实际上导致了一致和稳健的发现，表明关键因素是：1)使用正确的EEG电极:最初的研究使用较少焦点的连接耳参考，而Roelofs证明主要结果严重依赖于平均参考电极;2) 10Hz经颅磁刺激有特定的效果，而1Hz经颅磁刺激没有这种效果，这意味着合并后的效果可以平均，3)经颅磁刺激反应和iAF之间是二次关联，而不是假设的线性关联(即较低的iAF预测较差的TMS反应)。这些MRI和脑电图衍生指标的临床反应的实际预测值取决于所使用的预处理管道。未来的研究有必要调查这些指标的内容是否与核心大脑机制有关，还是反映了其他信号波动来源，如呼吸或心脏模式。

4.4 人工智能(AI)和机器学习(ML)

目前的综述显示，人工智能和机器学习技术在EEG和rs-fMRI研究中的生物标志物潜力有限。虽然使用了大量(通常是多个)样本，并且结果乍一看似乎很有希望，但一些研究缺乏防止过拟合所需的外部验证样本;一些样本外验证结果仅对不同的测量值比发现测量值(例如焦虑而不是抑郁)具有显著性;有些可能由于过度拟合而无法复制。最后，重要的是对反应和缓解使用一致的定义(例如，不是“部分反应”)，以保持结果的可比性。

4.5 未来方向

这篇综述中描述的生物标志物是否适用于多种rTMS方案还有待研究。如果不是，这至少可以部分解释一些不成功的复制尝试。此外，特别是对于效果较弱的生物标志物，需要评估成本/效益比。虽然预测其他疾病的NIBS结果将高度相关，但本论文仅讨论了MDD的可靠生物标志物。未来的研究需要确定这些是否也能预测其他疾病的治疗反应。最后，与van der Vinne等人类似的前瞻性研究将有必要在日常临床实践中检验治疗个体化。

5. 结论

本系统综述确定了四种强大的神经成像生物标志物，它们已经达到了足够的水平，可以在前瞻性试验中进行测试，以评估它们的可行性和临床可操作性。其中一些生物标志物显示出治疗分层的希望(例如，使用iAF在10Hz和1Hz rTMS方案之间进行分层)，这可能是一种更现实和可行的临床实践方法，而不是精确精神病学。总的来说，有限数量的研究符合我们的纳入标准，突出了rTMS成像生物标志物研究质量改进的必要性。尽管如此，在过去的十年中，四种强大的生物标志物的鉴定显示出了一个有希望的前景，并证明了大型试验的理由，类似于iSPOT-D和EMBARC用于抗抑郁药物，但随后针对rTMS和NIBS。

参考文献：Evaluating Robustness of Brain Stimulation Biomarkers for depression: A Systematic Review of MRI and EEG Studies.