BP综述：任务态fMRI如何阐明精神疾病风险的早期出现？

精神疾病是复杂的，通常在发展过程中出现在特定领域的多个非典型过程中。描述支持这些区域的神经回路的发育特征可能有助于分解复杂疾病的组成部分，并揭示与精神风险相关的功能变化。这篇综述强调了婴儿任务型功能磁共振成像(fMRI)在阐明精神疾病的发育神经生物学方面的当前和潜在作用。任务功能磁共振成像测量通过改变血氧水平依赖性信号来诱发大脑对特定刺激的反应。首先，我们回顾了从出生到生命最初几年使用任务功能磁共振成像的现有研究，并综合了关于何时、何地以及如何在婴儿大脑中执行不同的神经计算的现有证据。通过任务功能磁共振成像(task fMRI)对婴儿的感觉知觉、抽象类别知觉和统计规律检测的神经回路进行了表征，为识别和解释与精神疾病风险相关的神经回路功能变异提供了发育背景。接下来，我们将讨论一些研究，这些研究专门研究了婴儿期这些神经回路的功能变化与精神疾病风险的关系。这些研究揭示了特定神经回路何时分化成熟，环境风险因素的影响，以及任务功能磁共振成像在促进早期治疗或预防后期精神问题方面的潜在效用。最后，我们为未来的婴儿任务-功能磁共振成像研究提供了考虑，这些研究有可能促进对婴儿时期神经回路功能和随后精神疾病风险的理解。

精神疾病可能由跨多个领域的非典型过程的组合引起(例如，认知，负效价)。支持这些区域的特定神经回路功能的变异与精神疾病的风险和表现有关。这些神经回路的结构和功能是在发育过程中形成的，涉及遗传程序的复杂相互作用，以及环境和经验对回路的完善。在生命的最初几年，有一个敏感时期，神经回路更容易受到环境和经验的影响，这可能对个体产生长期影响。因此，描述婴儿期神经回路的早期发育可能有助于分解复杂精神疾病的组成部分，并揭示与后期精神病理相关的功能变化。在这里，我们使用神经回路来泛指构成特定心理功能的区域、网络或系统。这篇综述强调了基于任务的婴儿(出生至3岁)功能磁共振成像(fMRI)现有的贡献和潜在的未来，以揭示精神疾病风险的早期发展。

基于任务的功能磁共振成像(fMRI)通过血氧水平依赖性信号的变化来测量外部刺激引起的大脑活动，可以确定神经回路何时、何地以及如何发展其特定的信息处理能力，并揭示潜在精神风险的新兴非典型过程。与脑电图不同，功能磁共振成像提供了空间分辨率来定位大脑中发生这种处理的位置。迄今为止，大多数婴儿功能磁共振成像研究已经检查了静息状态下的大脑，并检查了大脑各区域活动的相关性，以测量功能连接，这揭示了出生时不成熟但相互关联的功能网络，在生命的第一个月和几年内迅速变化，并与后来的精神风险有关。然而，神经回路的功能不能仅仅通过检查静息状态功能连接来表征。基于任务的功能磁共振成像(fMRI)在理解成人静止时识别的功能网络的作用和效用方面至关重要，对于进一步理解发育中的大脑的功能组织至关重要。

这篇综述将证明，即使有额外的习得挑战(例如，婴儿时期的头部运动、快速发育的解剖结构、睡眠状态、独特的组织对比、神经血管和血液动力学特性)，婴儿任务型功能磁共振成像可以揭示婴儿在睡眠或清醒但缺乏表明感知、理解或学习的行为能力时，外部刺激是如何编码的，信息是如何在大脑中转换的。捕捉这些无意识的或基本的信息处理能力的发展，可能会揭示功能上最早的变化，这些变化可以预测后来的精神病理。本综述的第1部分描述了基于任务的fMRI在理解从出生到幼儿早期的神经回路功能方面的贡献，包括婴儿大脑可以区分的刺激类型以及这些信息在大脑中的表示位置。在第2部分中，我们强调了如何使用婴儿任务功能磁共振成像来阐明与精神疾病风险相关的神经回路功能的个体差异。最后，第3部分提供了对任务功能磁共振成像未来工作的考虑，以促进对婴儿期神经回路功能和随后精神疾病风险的理解。

1. 第一部分:用功能磁共振成像检查婴儿时期神经回路的功能

表征神经回路信息处理的典型发展是描述和解释与精神疾病风险相关的变化的重要基础。在本综述的第一部分中，我们综合了婴儿任务功能磁共振成像的研究，检查了感觉知觉、抽象类别知觉和统计规律检测(即学习)的神经回路的功能。这些基本认知过程中的每一个都与精神疾病风险相关。例如，焦虑症包括对显著刺激的敏感性增加，对威胁性刺激的偏见注意，对中性面部表情的偏见分类为负面，对刺激的偏见分类为危险，对条件刺激之外的恐惧条件反射的过度概括，以及刺激驱动的注意力改变。图1总结了任务功能磁共振成像在婴儿大脑中发现的神经计算。图2提供了一个时间轴，描述了何时(从出生到生命的最初几年)研究了这些神经回路。

图片

图1 基于任务的功能性磁共振成像揭示了婴儿大脑在何时、何地以及如何进行不同的神经计算

图片

图2 婴儿任务型功能磁共振成像的演变。虚线边界突出了那些检查与精神病理学危险因素相关的神经回路的研究。

1.1 感知知觉

任务功能磁共振成像定位了新生儿皮层和皮层下的特定区域，这些区域对听觉刺激(1个月时的音调、非言语声音和环境声音)、视觉刺激(1个月时的闪烁)、体感刺激(2周时的刷子、点状压力)、本体感觉刺激(早产儿的关节角度)和伤害性刺激(3天时的针刺)做出反应，甚至在睡眠时也是如此。此外，任务功能磁共振成像已经证明，新生儿皮层能够在几个感觉领域做出精细的区分，包括对不同机械感受器的不同类型的皮肤刺激的区分，对不同强度的伤害性刺激的动态反应范围，以及对声音和非声音的区分。听觉皮层的反应同时编码听觉刺激的多种特征，如振幅、音调和频谱能量。新生儿的视觉皮层对连贯运动和随机运动的反应不同，这表明新生儿的大脑进行复杂的计算，这些计算与跨感受野的局部运动信号整合有关。这些研究表明，新生儿的大脑区分了视觉、触觉、疼痛和听觉刺激的细微差异，并将这些不同模式的信号结合起来，产生复杂的跨模式表征。这些丰富的单模态和跨模态表征可能支持生命早期观察到的更复杂行为的快速出现。例如，2个月大的婴儿可以手动区分不同形状、体积和质地的物体，这可能是体感和本体感觉信号整合的结果。在发育早期大量建立的感觉表征可能使婴儿能够探索和学习他们的环境。这些感觉表征的早期改变可能会对随后的感知和注意力发展产生戏剧性的影响，从而增加发展为精神病理的风险。

1.2 抽象类别的感知

对抽象类别的感知需要婴儿大脑以复杂的方式转换和组合感觉信息。即使在睡眠或被动观看图像时，婴儿的大脑也会产生不同的反应，以区分视觉和听觉刺激的抽象类别，这些可以通过功能磁共振成像(fMRI)检测到(例如，5个月时的人脸和场景;2天有语言与无语言;5个月大时的语气是高兴还是生气;音乐vs.不和谐音调2天;7个月时的离散时间事件)。当一个醒着的5个月大的婴儿观看带有复杂视觉信息的电影片段时，初级视觉皮层的区域在描绘人脸、物体、身体或场景时做出独特的反应，这表明婴儿对这些不同抽象类别的神经表征是不重叠的，婴儿的大脑有能力根据抽象信息对视觉刺激进行分类。带有人脸的电影片段会在梭状回面部区域唤起更大的活动，场景会在海马旁区唤起更大的活动，带有身体部位的电影片段会在体外区唤起更大的活动。

另外的证据表明，婴儿的大脑，即使在睡眠中，也会处理听觉刺激，提取抽象信息，以便对言语、情绪和熟悉程度进行分类。当婴幼儿听到向前言语时，左角回、左颞平面、左背外侧前额叶皮层、左楔前叶和双侧后扣带的反应比听到向后言语时更强烈，这表明婴儿大脑可以探测到人类言语的语音特征。其他与社会情绪功能相关的抽象特征，包括说话人的熟悉度和情绪语调，也可以通过任务功能磁共振成像(task fMRI)在这些言语处理脑区检测到。

总之，这些发现表明，新生儿的大脑从感官刺激中提取低级特征，并将它们组合起来，生成不同视觉对象(如面孔、场景)和声音(如言语、情绪效价)的复杂表征。当婴儿与照顾者互动时，抽象类别(如面孔、言语和情绪效价)的早期神经表征可能支持持续的社会情感和语言发展。在婴儿和照顾者之间建立一种安全的依恋关系，至少需要婴儿能够在婴儿期早期发现、区分和联系面孔、言语和情绪。7个月大的婴儿能够将声音的情绪语调与相应的面部表情相匹配，而5个月大的婴儿却不能，这可能是由于这些信息处理能力。抽象范畴的神经表征的早期发育改变可能是神经发育改变的种子，后来导致与精神障碍相关的行为和知觉偏差(例如，焦虑症中的威胁偏差)。

1.3 统计规律的察觉

任务功能磁共振成像已被用来证明，除了识别抽象类别外，婴儿大脑还可以在不同的时间尺度上提取感官刺激的统计规律，这可能有助于学习。几项研究表明，随着时间的推移，婴儿的大脑具有区分刺激的能力，因此对传入刺激的神经反应取决于先前呈现的刺激的性质，这可能有助于学习。具体的例子包括:1)在2个月大时，重复相同的听觉刺激(秒内的统计规律)会抑制左颞上回和颞中回的神经活动;2)听觉“古怪”刺激，偏离了重复的标准刺激流(数秒到一分钟的统计规律)，在1个月时引起感觉处理区域的活动，如丘脑、壳核和初级听觉皮层，以及高阶区域，如背前扣带皮层(ACC)、前岛和中央前回，这表明检测到变化;3)当醒着的婴儿以结构化的顺序呈现视觉图像时，海马体和内侧前额皮质的活动比以随机顺序呈现时更大(在许多分钟内的统计规律)。

任务功能磁共振成像还表明，婴儿的大脑可以将两种不同的感觉事件联系起来，以做出未来的预测，这是一种联想学习的形式。在新生儿中，在听觉刺激与被动运动刺激(即手腕的屈伸)反复配对后，听觉刺激单独在对侧初级运动皮层产生学习反应。长期记忆能力的证据已经在海马体中被发现。当2岁的儿童被出示前一天学过的歌曲时，海马的活动比出示新歌时更大。

总之，这些工作揭示了婴儿的大脑具有检测感官输入的一致性、变化、关联和模式所必需的神经机制。这些早期发现变化和联想学习的能力对婴儿从环境中学习至关重要。早期学习机制可能支持在生命最初几年快速获得语言和其他技能。婴儿如何检测和学习环境中的统计规律的早期改变可能会对经验依赖性学习产生影响，这种学习可以为与精神疾病相关的更高层次的认知过程提供信息(例如，焦虑症中联想威胁学习的过度概括)。

未来婴儿任务功能磁共振成像研究的一个重要目标是进一步表征这些神经回路的发育轨迹，遗传和环境对这一发展的影响，以及这一发展的改变如何以及是否与精神疾病的出现有关，这些疾病与感觉知觉、抽象类别知觉和统计规律检测相关。

2. 第二部分:婴儿期神经回路功能变化与精神病风险的关系

这些研究的一个子集询问了婴儿大脑进行的不同神经计算，也专门检查了个体之间的功能差异，以更好地理解精神风险的早期出现。这些表1。继续的文章研究调查了神经回路的功能在哪里以及如何变化与精神疾病的发展有关，特定神经回路的成熟何时分化，以及什么样的环境风险因素塑造了神经回路的早期功能。

2.1 婴儿语音处理的神经回路与自闭症谱系障碍的风险

自闭症谱系障碍(ASD)包括沟通不良、言语理解和语言习得。几项基于任务的功能磁共振成像研究表明，处理人类语言的神经回路的早期功能与ASD的表达和风险有关。即使在睡眠中，患有ASD的幼儿(2至3岁)在通常用于言语处理的大脑区域的扩展网络中，对言语的反应活动也会减少，而且这种活动只是弱偏侧或非典型的右偏侧。这种非典型的语言神经编码甚至在ASD症状被观察到之前就很明显了。后来被诊断为ASD的幼儿(12至24个月)被发现异常地使用右外侧颞叶皮层来进行语言处理。非典型的语言右偏化随着年龄的增长而变得更加突出，而非典型的语言左偏化发展趋势。语言处理的其他基本组成部分似乎在发育早期受到影响，例如，与正常发育的同龄人不同，自闭症谱系障碍高风险的婴儿(4至7个月)在颞叶和内侧额叶区域表现出反应，无法区分包含人声和环境声音的听觉刺激，也无法区分说话者的情绪语调。对于最终被诊断为ASD的儿童，在12个月大时对言语的神经反应所证明的早期发育改变能够预测4岁时的语言结果，准确率为70%。ASD患儿在12个月时对言语的反应中，颞上皮层的活动与正常发育的儿童更相似，这与更好的临床和语言结果相关。

这些发现表明，与ASD相关的社交和其他交流问题始于婴儿时期用于基本言语处理的神经回路的改变。使用功能磁共振成像(fMRI)、事件相关电位、正电子发射断层扫描(positron emission tomography)和脑磁图(magnetoencephalography)观察到，在年龄较大的ASD儿童和成人中，用于言语处理的额叶和/或颞叶皮层偏侧性减少或逆转，但婴儿任务功能磁共振成像(fMRI)显示，这些差异出现得更早。这些早期语音处理神经回路的改变可能从根本上扰乱了大脑发育的轨迹，使语音处理变得主要是右偏侧的，并支持ASD较差的语言习得、社会情感发展和其他高阶认知功能。任务功能磁共振成像提供了空间分辨率来询问婴儿大脑中语音处理发生的位置以及自闭症患者的不同之处。

2.2 环境风险因素与婴儿内化障碍相关的神经回路

早期环境可以在神经回路的发展中发挥关键作用，因为在生命的头几年可塑性增强。一些研究已经检查了环境风险因素如何塑造神经回路的早期功能，与发展内化障碍的风险有关。生命早期严重的逆境(如创伤、忽视)和更温和的逆境(如父母之间的冲突)是发展内化障碍的潜在风险因素。fMRI显示，早期经历过较多父母间冲突的婴儿对非常愤怒的言语的反应比中性的言语更大，涉及从听觉刺激中提取情感的几个大脑区域(包括吻侧ACC、尾状核、丘脑和下丘脑)。在吻侧ACC和杏仁核的同一区域之间的功能连接与母亲对婴儿恐惧的报告有关。在发育早期发现听觉刺激中的愤怒的过度敏感的神经回路可能会对发现、学习和反应社会情绪信息产生级联效应，使婴儿容易产生恐惧行为，然后在以后的生活中内化问题。已知母亲的内化症状史使后代易患内化障碍，这可能是基因和环境因素共同作用的结果。焦虑障碍的家族性风险可能通过神经回路的遗传编程、子宫内的应激信号以及出生后的经验依赖变化来传递。具有较高特质焦虑的母亲所生的婴儿在左右脑岛前部、背侧ACC、亚属ACC和腹外侧前额叶皮层中对异常(即古怪)听觉刺激的反应活动更高，表明焦虑的家族性风险体现在婴儿对感官刺激的统计规律的反应中。先前对年龄较大的儿童和患有焦虑症的成人的研究发现，对异常刺激的反应增强，并将这些差异归因于更高层次的认知过程，但对睡眠婴儿的观察表明，基本的刺激-反应特性可能是生命后期更高层次过程中断的发展基础。婴儿期早期对异常刺激的反应增加可能导致对显著刺激的反应增加，这与焦虑障碍中非典型刺激驱动的注意有关。

综上所述，这些关于ASD和内化障碍风险因素的研究表明，神经回路的早期功能与精神病学有关，揭示了神经回路的早期功能如何随着精神病学风险而变化，在早期发育中特定神经回路的成熟何时开始分化，以及哪些环境风险因素影响神经回路的早期功能。识别这种早期变异可以为以后的精神问题提供预后信息。另一个重要的结论是，虽然分析的领域相当简单(例如，语音处理、变化检测和情绪语气辨别)，但支持这些功能的神经回路的变化仍然可以为新出现的精神风险提供重要的背景

3. 第三部分:对应用婴儿任务功能磁共振成像了解精神疾病风险的未来研究的考虑

当前综述中的研究为更广泛地使用任务功能磁共振成像技术来更好地了解精神疾病风险奠定了基础。任务功能磁共振成像，与其他MRI模式相比，独特地评估特定电路的功能，作为精神疾病的基本要素。在本节中，我们强调了未来使用婴儿任务核磁共振成像研究的机会，以提高我们对精神疾病风险的理解。

3.1 追踪精神疾病风险的纵向轨迹和发展级联

许多被回顾的研究描述了神经回路在发育中的单个点的功能，没有一个研究纵向变化。未来工作的一个重要方向是描述与精神风险相关的脑功能和发育级联的纵向轨迹。首先，尽早分析脑功能和精神风险，并将其作为年龄的函数，可以深入了解神经回路功能变化何时具有最早的临床意义。第二，精神疾病的基础是多层的，并且可能在发展过程中相互建立。了解神经回路功能的发育序列可以帮助我们深入了解发育出错的机制(例如，延迟/加速成熟、代偿过程和异常轨迹)(23)。最后，精神风险的纵向研究可能能够理清与大脑发育和影响信息处理相互作用的风险或弹性环境因素。确定这些环境因素将提供可修改的目标以及成功干预的生物学指标。

3.2 探索精神病学的其他相关领域

现有的任务-功能磁共振成像研究已经开始建立不同的神经计算执行的婴儿的大脑。然而，这些研究的范围主要局限于感觉和知觉领域，未来的工作可以探索精神病学的其他相关领域，如奖励、社会线索或威胁的处理。令人兴奋的是，最近的方法学进展已经允许在清醒婴儿中使用任务功能磁共振成像，与使用睡眠婴儿的传统方法相比，可以评估更广泛的神经回路(参见提高可靠性和可重复性，进一步讨论清醒与睡眠功能磁共振成像)，从而有可能表征涉及其他相关领域的发育神经生物学回路。

3.3 在敏感时期进行干预

在生命的最初几年，有一些敏感时期，神经回路的结构和功能对经验特别敏感。即使没有明显的行为，婴儿任务功能磁共振成像可以提供一个窗口，了解经验如何在敏感时期塑造神经回路。任务功能磁共振成像可以揭示对精神病学领域很重要的神经回路敏感期的限制(例如，什么是预期输入，什么时候输入最重要)。任务功能磁共振成像，结合干预操作婴儿的经验，可能会阐明这种神经可塑性的参数及其与精神风险的关系。例如，静息状态功能磁共振成像显示，对新生儿重症监护病房的早产儿进行音乐治疗可以增强高级认知脑网络。任务功能磁共振成像将能够剖析这种干预对神经回路功能和成熟的影响。

3.4 提高可靠性和可重复性

随着婴儿任务功能磁共振成像领域的不断发展，一些考虑可能会提高研究结果的可靠性和可重复性。上面回顾的几乎所有研究都是从一个小到中等的婴儿样本(中位数= 20，范围= 7-103)获得任务功能磁共振成像。这些小样本足以揭示婴儿大脑进行神经计算的机制。然而，大脑和精神病理之间的联系(在较老的样本中)往往很小，可能需要数千个受试者才能重现。任务fMRI可能比静息状态功能连接MRI或结构MRI需要更少的受试者，部分原因是这种方法可以探测与特定行为相关的特定神经回路的功能。话虽如此，可能需要每个受试者更多的任务功能磁共振成像数据来获得对单个婴儿的可靠估计，因为在婴儿的试验中，神经反应已被证明是嘈杂的。尽早(即在婴儿期)检查神经回路的变异也可以通过限制环境、后续发育和其他层叠或代偿性变化的影响来提高可重复性和可靠性，这些变化使神经回路功能与精神风险之间的关系复杂化。其他统计和开放科学策略也可以提高小样本婴儿fMRI研究结果的可重复性。

提高可靠性的另一条途径可能包括用清醒婴儿功能磁共振成像更好地约束婴儿的状态。在醒着和睡着的婴儿fMRI之间存在权衡。睡眠时神经回路的活动是不受控制的，并且可能发生改变。对醒着的婴儿进行成像有其自身的挑战(例如，头部运动，任务参与)，通常需要降低信号质量的调节。婴儿睡眠成像的一个潜在优势是，结果不容易归因于代偿性注意、认知控制或其他更高层次的过程，这些过程通常被用来解释使用任务功能磁共振成像(task fMRI)的老年样本组之间的差异。婴儿一生中睡眠的时间比醒着的时间要多得多;因此，这种状态可能更适合于发育。很可能，对睡眠和清醒婴儿的研究将继续为神经回路的发展提供信息。

4. 总结

这篇综述表明，婴儿的大脑有能力处理复杂的信息，这对精神疾病的起源有重要的意义。感知外部世界和与外部世界互动的神经回路在发育的早期就形成了，并可能成为随后的变化导致生命后期精神疾病出现的基础。此外，婴儿的大脑具有从环境中学习和提取信息模式的巨大能力，这表明儿童的环境可能对精神疾病的风险或恢复能力有强大的影响。在这个发育窗口期，神经可塑性的提高标志着神经回路的变化可能会导致婴儿时期出现的精神问题。需要进一步的工作来阐明与精神病学相关的神经回路的变异是如何归因于非典型发育规划和/或非典型经历/环境的，以及婴儿大脑进行的这种早期神经计算的形成是如何赋予后来精神疾病的风险的。婴儿任务功能磁共振成像领域仍处于萌芽阶段，但在阐明精神风险的出现方面具有令人难以置信的潜力。

参考文献：Baby Brains at Work: How Task-Based Functional Magnetic Resonance Imaging Can Illuminate the Early Emergence of Psychiatric Risk.