榕树集--FDA批准的首个硬纤维瘤（Desmoid tumors）药物
榕树集--FDA批准的首个硬纤维瘤（Desmoid tumors）药物
硬纤维瘤（Desmoid Tumors,DTS）
硬纤维瘤是一种罕见的良性（非癌性）肿瘤,发生于人体内的结缔组织（Connective tissue）中。成纤维细胞(fibroblast cells)构成结缔组织。结缔组织支持和连接着骨骼、韧带和肌肉，并有助于稳定器官位置。硬纤维瘤也被称为侵袭性纤维瘤病(aggressive fibromatosis)或韧带样型纤维瘤病(desmoid-type fibromatosis)。硬纤维瘤非常罕见，约占所有肿瘤的0.03%，占所有软组织肿瘤的不到3%。在一般人群中，硬纤维瘤的估计发病率为每年每百万人口2-4例。
由于结缔组织遍布全身，硬纤维瘤可以发生在身体的任何部位。硬纤维瘤通常出现在腹部，以及肩部、上臂和大腿。硬纤维瘤是局部侵袭性肿瘤，不会像癌症那样扩散到身体的其他部位，但它们可以侵入附近的组织，压迫组织、神经或附近的器官，并且常常非常疼痛。硬纤维瘤的生长速度可能缓慢也可能很快速，其很难通过手术完全切除，会经常复发。硬纤维瘤最常见于15至60岁之间的人群，更常见在女性中。
其可分为3类：
- 自发性：较为罕见，可以发生于任何部位，但是主要是四肢和腹壁。
- 和FAP(Gardner syndrome,加德纳综合症)相关 : 10-30%的患者都有FAP，外显子1310和2011之间存在突变的人群患病风险会增加。
- 家族性浸润性纤维瘤病，遗传性硬纤维瘤病 ：极为罕见，与APC基因突变相关
FAP：familial adenomatous polyposis; APC：adenomatosis polyposis coli.
Ogsiveo
别名： PF 3084014 hydrobromide， 1962925-29-6， Nirogacestat， DB12005
获批时间：2023年11月
Ogsiveo 是首个获得FDA批准的γ-分泌酶抑制剂。这类药物最初因其能够阻止阿尔茨海默病中淀粉样β蛋白的积聚而备受关注，但因其对Notch信号通路产生的不良影响而中止了研发。然而，鉴于Notch在癌症中的作用，硬纤维瘤的典型特征是Notch信号通路的异常激活。。Ogsiveo的原创公司Pfizer以及后来的National Cancer Institute，在Notch1过表达的硬纤维瘤患者中进行了这种小分子药物的早期临床试验。随后，在患者倡导组织“ the Desmoid Tumor Research Foundation”的支持下，由Pfizer于2017年分拆出的专注于罕见疾病的SpringWorks公司接手了临床试验。通过抑制γ-分泌酶介导的Notch受体切割和阻断Notch信号通路，Ogsiveo可以抑制肿瘤增殖。Ogsiveo已被授予突破性疗法、快速通道和孤儿药资格， 用于治疗硬纤维瘤。
化学结构
Notch 信号通路
Notch信号通路在进化上高度保守，在细胞发育和分化中发挥着重要作用。Notch通路包括4个受体（Notch1-4）和至少5个配体（Jagged1 [JAG1]、JAG2、delta-like 1 [DLL1]、DLL3和DLL4）。Notch跨膜受体糖蛋白作为膜结合的转录因子，调节关键的细胞功能，包括分化、细胞命运决定、增殖、自我更新和存活。
Notch受体包含三个域：细胞外域（NECD）、跨膜域（NTMD）和细胞内域（NICD）。
未成熟的Notch受体在高尔基体中加工处理，其中一种furin-like蛋白酶将其切割以形成成熟的Notch受体，该受体由大的细胞外域与较小的跨膜域和细胞内域（NICD）相连。Notch的特异性配体Jagged-1/2或Delta样配体-1/3/4与细胞外域结合，并通过解聚素和金属蛋白酶家族（ADAM 10/17）和γ-分泌酶（γ-secretase）的成员对Notch蛋白进行连续切割，释放NICD，然后NICD转移到细胞核。在细胞核内，NICD与其他共激活剂和相关蛋白形成转录复合物，以刺激Notch靶基因的表达，包括Hairy Enhancer of Split（HES）和HES相关蛋白（HEY）。
Notch信号通路的失调与血液恶性肿瘤有关，包括淋巴样白血病，以及乳腺、卵巢、肺、胰腺、结肠、头颈、子宫颈和肾脏的实体瘤。
γ-secretase
γ-分泌酶是一种位于膜上的蛋白酶复合物，由名为presenilin（PSEN1或PSEN2）的催化亚基和 其余三个亚基：nicastrin（NCT）、anterior pharynx defective-1（APH1A和APH1B）和presenilin enhancer 2（PEN-2）组成。抑制γ-分泌酶的蛋白水解活性可阻止NICD的释放及其向细胞核的转运，导致包括HES家族在内的多个Notch靶基因的表达降低。
目前有一些γ-secretase和药物的结构已经被解析，但是Ogsiveo暂时没有发现。
γ-secretase上有两个比较重要的位点：
- 变构位点：位于PS1和NCT domain交接处
- 活性位点：位于PS1 domain，
根据抑制机制的不同，γ-secretase inhibitors(GSIs)分为过渡态类似物（ transition state analog ,TSA）和非TSA。Semagacestat和Avagacestat都是非竞争性抑制剂(非TSA)，小分子[L685,458]是竞争性抑制剂(TSA)。[L685,458]直接与PS1的活性位点结合。
与GSI不同，γ-分泌酶调节剂（γ-secretase modulators , GSM）在与γ-分泌酶活性位点不同的变构位点被识别。因此，特定的GSI可以与GSM协同作用，以实现底物选择性抑制(例：小分子E2012）。
PF-03084014(Ogsiveo)为 选择性，可逆的，非竞争性抑制剂，其应结合于活性位点。
而Avagacestat和Semagacestat虽然同属非竞争类抑制剂，但是其结合模式不同。Avagacestat主要与PS1周围的疏水残基相互作用，仅与Gly382的酰胺基团形成一个氢键。Avagacestat的三氟戊酰胺基团被PS1的Val261、Leu268和Val272形成的疏水口袋所包裹。Semagacestat通过四个氢键锚定在结合口袋中。
临床表现
在临床实验中，对142名不适合手术的成人性硬纤维瘤患者进行了Ogsiveo的有效性评估。患者被随机分配，每日两次口服150毫克Ogsiveo或安慰剂，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效指标是无进展生存期（progression-free survival ，即患者接受治疗开始后存活且癌症未增长或扩散的时间）。客观缓解率（Objective response rate，衡量肿瘤缩小的指标）是另一个疗效指标。
这项关键性临床试验表明，与安慰剂相比，Ogsiveo在无进展生存期方面表现出了显著改善，Ogsiveo使疾病进展减少了71%，并在41%的接受治疗的患者中产生了反应。此外，两组之间客观缓解率也存在统计学差异，Ogsiveo组的缓解率为41%，而安慰剂组为8%。实验也得到了患者的疼痛评估，评估结果倾向于Ogsiveo组。
试验中至少有15%的患者出现最常见的副作用包括腹泻、卵巢毒性、皮疹、恶心、疲劳、口腔炎、头痛、腹痛、咳嗽、脱发、上呼吸道感染和呼吸困难。由于观察到几种副作用，因此该药物携带了一些关于腹泻、卵巢毒性、肝毒性、非黑色素瘤皮肤癌、电解质异常以及胚胎和胎儿毒性的警告。
参考：
- Desmoid tumor: https://www.cancer.gov/pediatric-adult-rare-tumor/rare-tumors/rare-soft-tissue-tumors/desmoid-tumor
- Desmoid tumor: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22075-desmoid-tumors
- Connective tissue：https://zh.wikipedia.org/zh-cn/%E7%BB%93%E7%BC%94%E7%BB%84%E7%BB%87
- Update on desmoid tumors: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S092375341934462X
- FDA approved: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-rare-type-non-cancerous-tumors
- PubChem：https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/121513889
- Molecular pathogenesis of desmoid tumor and the role of γ-secretase inhibition：https://www.nature.com/articles/s41698-022-00308-1
- PF-03084014: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530712/
- γ-secretase 结构：Structural basis of γ-secretase inhibition and modulation by small molecule drugs
- γ-Secretase in Alzheimer’s disease：https://www.nature.com/articles/s12276-022-00754-8
- Springwork：https://springworkstx.com/pipeline/nirogacestat/