Nat. Biotechnol. | 英矽智能首度披露TNIK抑制研发中人工智能平台的应用

近日，英矽智能在Nature Biotechnology期刊发表了题为：A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models的论文。该研究揭示其首款由生成式AI发现和设计的潜在“全球首创”（first-in-class）TNIK抑制剂从靶点识别到2期临床试验的研发历程，并首次披露了该候选药物在临床前实验和临床试验中的数据和表现。

首先，英矽智能以与衰老密切相关的纤维化作为研究重心，采用组织纤维化相关的组学和临床数据集，对Pharma.AI平台下属的靶点发现引擎PandaOmics进行训练。以此为基础，通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建等过程提名潜在靶点列表。此后，进一步通过自然语言处理（NLP）模型分析，评估潜在靶点的新颖性以及与疾病的关联性，最终确定TNIK为最有潜力的抗纤维化靶点。

PandaOmics平台筛选抗纤维化靶点

TNIK属于胚中心激酶家族（germinal centre kinases）的一员，参与细胞骨架的构成和神经树突细胞的伸展。此前的研究多涉及该靶点在肺鳞癌、肥胖等方面的作用，在抗纤维化方面则鲜有研究。PandaOmics通过复杂的系统生物学方法，揭示了TNIK和抗纤维化之间的关联，并将TNIK识别为治疗特发性肺纤维化的全新优选靶点。

基于肺和肾纤维化数据集分析产生的潜力靶点，Chemistry42平台经过多轮优化筛选和合成测试，最终生成针对TNIK靶点的小分子先导化合物INS018_055

确定TNIK靶点后，英矽智能研发团队利用Pharma.AI下属的生成化学引擎Chemistry42，根据基于结构的药物设计（SBDD）策略生成具有所需特性的创新分子结构，旨在从头生成安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。经过多次迭代筛选，团队发现了IC50值达到纳摩尔级别的潜力苗头化合物，并进一步针对溶解度、ADME安全性、毒性进行优化的同时保留其对 TNIK 的显著亲和力，合成并测试了不到80个分子，最终得到候选分子 INS018_055。

INS018_055在中国和新西兰开展的I期临床试验的药代动力学研究高度一致

临床前研究中，研究者采用了博莱霉素诱导的肺纤维化和LPS急性肺损伤造模的小鼠模型进行测试，结果表明INS018_055能有效抑制关键的纤维化途径，类似的结果在大鼠模型中也得到了验证。同时，INS018_055在临床前药代动力学和安全性研究中也显示出良好的结果。在随后的开展的微剂量临床概念验证和在新西兰和中国开展的I期临床研究中， INS018_055同样展示了良好的安全性、耐受性和药代动力学 (PK) 特征。

截至目前，使用INS018_055治疗IPF的两项2a期临床试验正在中美两地同步开展中，旨在评估候选药物的安全性、耐受性、药代动力学特征，并评估其针对IPF患者肺功能的初步疗效。此外，英矽智能在通过PandaOmics对TNIK靶点开展的适应症探索研究中发现，该靶点有望对包括皮肤、肾脏在内的多种适应症产生作用。同时，该靶点还与衰老的多个特征有关，表明其具有更广泛的治疗潜力。

英矽智能创始人Alex Zhavoronkov认为，分享INS018_055的进展对药物发现领域具有重大意义。该研究突出了生成式AI技术在推动行业变革方面的巨大潜力，并强调了AI驱动的药物发现方法带来的降本增效优势。这篇论文能让任何对公司技术和流程持怀疑态度的人清楚地了解英矽智能的独特能力，以及以科学数据为支撑，人工智能发现和设计药物的质量。

论文发表后，英矽智能上线了论文解读引擎PaperGPT和论文补充资料DataRoom。前者在ChatGPT-4 Turbo和其内部大语言模型（LLM）基础上，通过互动式问答提供与论文相关问题的专业解答。后者囊括了大量论文补充资料，从PandaOmics发现靶点的软件录屏，到部分临床前和临床验证的原始数据。

参考资料

[1] Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024).

https://doi.org/10.1038/s41587-024-02143-0