Nature｜AlphaFold的重大升级为药物发现提供了动力
2024年5月8日，Nature发表文章Major AlphaFold upgrade offers boost for drug discovery，评述了AlphaFold3对于药物发现的影响。
自从强大的人工智能工具AlphaFold2于2021年发布以来，科学家们已经利用结构预测模型绘制出了我们细胞中最大的机器之一--蛋白质，发现药物，并绘制出了每一种已知蛋白质的宇宙图。
细菌酶与化学物质结合的AlphaFold3模型。图片来源：Isomorphic Labs
尽管取得了这些成就，但谷歌DeepMind负责AlphaFold开发的John Jumper还是经常被问到，这个工具是否能做得更多。这些要求包括预测包含改变功能修饰的蛋白质的形状，或预测它们与DNA、RNA和其他对蛋白质的功能至关重要的细胞角色的结构。Jumper说："我会说'不，你不能把它放到AlphaFold中'，我更愿意解决他们的问题。"
5月8日发表在Nature上的最新版AlphaFold就是为了实现这一目标--让科学家有能力预测蛋白质在与其他分子相互作用过程中的结构。但是，DeepMind将2021年版的工具无限制地免费提供给研究人员使用，而AlphaFold3则仅限于通过DeepMind网站进行非商业性使用。
伦敦Francis Crick Institute的生物化学家Frank Uhlmann是AlphaFold3的早期使用者，他对AlphaFold3的功能印象深刻。他说："这简直是革命性的，它将使结构生物学研究民主化。"
另一场革命
自AlphaFold2问世以来，许多科学家都用"革命性"来形容它对生物学的影响。人工智能可以根据氨基酸序列预测蛋白质的结构，其准确性往往与实验方法不相上下，令人吃惊。
免费提供的AlphaFold数据库收录了几乎所有已知蛋白质的预测结构。AlphaFold2代码的可用性也让其他研究人员能够轻松地在此基础上进行开发：早期的一项黑客技术能够预测多个蛋白质之间的相互作用，AlphaFold2的更新版也包含了这项功能。
Jumper对AlphaFold无法预测蛋白质生态系统其他方面的原因感到困惑，因为这些方面非常重要：蛋白质的修饰，例如增加一个磷酸分子，可以让细胞对外部线索（例如感染）做出反应，并引发一系列事件。与DNA、RNA和其他化学物质的相互作用对许多蛋白质的工作至关重要。
蛋白质数据库（PDB）是一个通过实验确定结构的资料库，是AlphaFold功能的基础。Jumper说："一个理想的工具应该能够预测蛋白质的结构及其附件。我们希望解决整个PDB的问题。"
重大升级
为了创建AlphaFold3，Jumper、DeepMind首席执行官Demis Hassabis和他们的同事对其前身进行了大量修改：例如，最新版本减少了对目标序列相关蛋白质信息的依赖。AlphaFold3还使用了一种机器学习网络（称为扩散模型），Midjourney等图像生成人工智能就使用了这种网络。"这是一个相当大的变化，"Jumper说。
研究人员发现，AlphaFold3在预测蛋白质及其伴侣的结构方面大大优于现有的软件工具。例如，科学家们，尤其是那些对寻找新药感兴趣的科学家们，通常使用"对接"软件来建立化学物质与蛋白质结合的物理模型（通常是在实验确定的蛋白质结构的帮助下）。事实证明，AlphaFold3优于两种对接程序，也优于另一种名为RoseTTAFold All-Atom的人工智能工具。
Uhlmann的研究小组利用AlphaFold3预测了参与复制基因组的DNA相互作用蛋白质的结构，复制基因组是细胞分裂的关键步骤。Uhlmann说："蛋白质发生突变以改变这种相互作用的实验表明，预测通常是准确的。这是一个了不起的发现工具。"
西雅图华盛顿大学的计算生物物理学家David Baker说："AlphaFold3的结构预测性能令人印象深刻。"他补充说，AlphaFold比他的团队开发的RoseTTAFold All-Atom更好。
限制访问
与RoseTTAFold和AlphaFold2不同，科学家不能运行自己版本的AlphaFold3，AlphaFold3的基础代码或训练模型后获得的其他信息也不会公开。相反，研究人员可以访问"AlphaFold3服务器"，在上面输入他们所选择的蛋白质序列以及一些辅助分子。
Uhlmann喜欢他目前看到的服务器，他说这比他在研究所使用的AlphaFold2版本更简单、更快捷。只要上传，10分钟后就能得到结构。
不过，对AlphaFold3服务器的访问是有限的。科学家目前每天只能预测10次，而且无法获得与可能的药物结合的蛋白质结构。
DeepMind的衍生公司Isomorphic Labs正在利用AlphaFold3开发药物，即有自己的产品管线，也与其他制药公司合作。DeepMind的人工智能科学负责人、该研究的共同作者Pushmeet Kohli说："我们必须在确保这一技术的可及性和在科学界的影响力，以及不影响Isomorphic追求商业药物发现的能力之间取得平衡。"
加利福尼亚大学旧金山分校的药物化学家Brian Shoichet说："由于只能模拟蛋白质与可能的药物之间的相互作用，我看不到它能像AlphaFold2那样产生影响"，他一直在利用 AlphaFold结构寻找候选疗法。
剑桥麻省理工学院的进化生物学家Sergey Ovchinnikov曾希望开发一个网络版的AlphaFold3，就像他和同事在AlphaFold2代码发布后不久所做的那样。但他说，根据Nature最新论文提供的大量信息，其他团队应该用不了多久就能开发出自己的版本。"我希望开源解决方案能在今年年底前问世。"
参考资料：
https://doi.org/10.1038/d41586-024-01383-z
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