文献解读-流行病学-第九期|《与Covid-19严重程度相关的免疫基因先天性缺陷的罕见变异》

关键词：基因组变异检测；全基因组测序；流行病学；

文献简介

• 标题（英文）：Rare Variants in Inborn Errors of Immunity Genes Associated With Covid-19 Severity
• 标题（中文）：与Covid-19严重程度相关的免疫基因先天性缺陷的罕见变异
• 发表期刊：《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》
• 作者单位：华大基因、华中科技大学同济医学院附属协和医院等
• 发表年份：2022
• 文章地址：https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.888582

图1 文献介绍

宿主遗传因素已被证明在SARS-CoV-2感染和Covid-19疾病过程中具有重要作用。影响Covid-19易感性和严重程度的常见变异的遗传贡献已经在不同人群中进行了广泛研究。然而，对于先天性免疫缺陷引起的罕见遗传变异的研究相对较少，尤其是在中国人群中。

在本研究中，研究者通过对近500例中国人群遗传背景的Covid-19患者进行全基因组测序。通过预测和注释，研究者筛选出候选罕见变异，并通过在重症和非重症患者中的基因水平分析、通路水平分析、罕见变异积累效应分析以及蛋白-蛋白互作分析等分析手段对候选的罕见变异进行了进一步探索。最终，本研究发现了几种与Covid-19相关的通路以及4个在中国人群中特有的候选基因。

测序流程

图2 罕见变异分析流程图

The flow diagram of rare variants analysis. A total of 32,232,865 variants were identified from the 451 Covid-19 patients with whole genome sequencing. After filtering by VQSR and MAF, 13,934,341 rare variants were annotated by VEP, and 42,730 candidate variants were included.

图3 队列数据质量评估 A.杂合位点一致率与测序深度关系；B. 重症和非重症患者PCA；

Quality estimate of the cohort.(A)Heterozygote concordance rate vs. sequencing depth for 218 array-genotyped individuals. The black point and red triangle represent one sample before and after refinement.(B)PCA of 159 non-severe and 292 severe Covid-19 patients. The red and blue represent the severe or non-severe patients.

该研究通过对近500例患者进行全基因组测序，经过严格的数据质控最终纳入重症患者292人，非重症患者159人。通过重症和非重症患者中罕见变异在基因水平及通路水平的关联分析及罕见变异积累效应和蛋白-蛋白互作分析等，最终发现了几种与Covid-19严重程度相关的通路和4个在中国人群遗传背景中特有的相关候选基因。在研究过程中，Sentieon软件被用于单个样本的序列比对到变异检测分析以及多样本联合基因分型。

图4 Sentieon的作用

Sentieon软件团队拥有丰富的软件开发及算法优化工程经验，致力于解决生物数据分析中的速度与准确度瓶颈，为来自于分子诊断、药物研发、临床医疗、人群队列、动植物等多个领域的合作伙伴提供高效精准的软件解决方案，共同推动基因技术的发展。 截至2023年3月份，Sentieon已经在全球范围内为1300+用户提供服务，被世界一级影响因子刊物如NEJM、Cell、Nature等广泛引用，引用次数超过700篇。此外，Sentieon连续数年摘得了Precision FDA、Dream Challenges等多个权威评比的桂冠，在业内获得广泛认可。

文献结论

图5 文献结论

在研究中，研究者发现了与 Covid-19 严重程度相关的几种功能途径，例如结核病 （has：05152）、原发性免疫缺陷 （has：05340） 和甲型流感 （has：05164）。这些途径都会导致先天免疫紊乱和呼吸系统疾病，这凸显了宿主先天免疫系统对抗 Covid-19 的重要性。

总结

综上所述，该研究填补了中国人群中Covid-19相关基因先天性免疫缺陷患者罕见变异研究的空白；另外，该研究在中国人群中重复了先前研究报道的欧洲人群中的Covid-19相关基因，并发现了4个中国人群中特有的罕见变异基因。