World Psychiatry|精神分裂症的功能性磁共振成像：当前证据、方法学进展、局限性和未来方向

摘要：功能神经影像学的出现为精神分裂症的神经生物学提供了基本的见解。然而，它面临着挑战，最明显的是缺乏临床转化。本文对精神分裂症中功能性神经影像学，特别是功能性磁共振成像（fMRI）的文献进行了全面的回顾和批判性总结。我们首先通过历史视角回顾了精神分裂症和临床高风险阶段的fMRI生物标志物的研究，以及最近的机器学习算法来识别预测神经影像学特征。然后回顾了阴性症状以及神经认知和社会认知缺陷的fMRI研究结果。这些症状和缺陷的功能性神经标志物可能代表了精神分裂症的有希望的治疗靶点。接下来，我们总结了与抗精神病药物、心理治疗和社会心理干预以及神经刺激相关的 fMRI 研究，包括治疗反应和耐药性、治疗机制和治疗靶向。我们还回顾了fMRI和数据驱动方法在剖析精神分裂症异质性方面的效用，以及方法学的考虑和进展。最后，讨论了该领域的局限性和未来研究方向。我们的综述表明，为了使功能磁共振成像在精神分裂症患者的护理中具有临床价值，研究应解决精神分裂症治疗中常规的潜在可操作临床决策，例如应开哪种抗精神病药物或特定患者是否可能具有持续性功能障碍。功能磁共振成像的潜在临床效用受成本和可及性因素的影响，必须权衡。未来对fMRI在治疗反应研究中的效用评估可以考虑包括健康经济学分析。

1. 引言

虽然精神分裂症的功能性神经影像学在文献中的出现比结构神经影像学要晚一些，但它的前景与它的挑战一样大或更大。幸运的是，对于该领域和精神分裂症患者来说，这种技术的成熟弧线正处于上升期，许多新的发展加速了我们对这种疾病中大脑功能的理解，从群体到亚群体再到个体水平。

本文旨在全面回顾精神分裂症各个阶段的功能性神经影像学。重点是功能性磁共振成像 （fMRI），包括静息状态和基于任务的，而不是其他类型的功能性神经成像——例如正电子发射断层扫描 （PET）、脑电图 （EEG）、脑磁图 （MEG） 和动脉自旋标记 （ASL）。我们提供了关于精神分裂症fMRI文献的重要摘要，包括诊断标志物、阴性症状和认知缺陷的神经相关性，以及治疗耐药性和治疗反应的标志物。本文还总结了fMRI在理解治疗机制、指导精准治疗和剖析患者异质性方面的效用。最后，讨论了该领域的方法论考虑和进展、局限性和未来研究方向。

精神分裂症的神经影像学研究始于计算机断层扫描（CT）的出现，然后是 MRI 扫描，这表明与健康对照组相比，患有该诊断的人的大脑存在结构差异，被视为一个群体1.在这些早期调查之后，使用PET和fMRI进行了功能性神经影像学研究，揭示了精神分裂症患者的大脑，再次被视为一个群体，其功能也不同2-5.随着时间的流逝，该领域已将其重点从区域大脑激活转移到更多的全球激活和连接。尽管有大量证据表明精神分裂症患者样本与健康对照样本之间的大脑激活和连接性存在差异，但研究结果各不相同。基于fMRI的诊断标志物仍然难以捉摸，但最近使用机器学习方法进行诊断预测的工作，或旨在识别基于大脑的维度、跨诊断生物标志物的工作，是有希望的。

关于精神分裂症的各个阶段，人们越来越关注首次发作和CHR阶段。在早期疾病阶段的受试者中，通常有更大的可信度和更少的混杂，而在后期患者研究中，样本量和统计功效通常更大。近年来，多中心合作研究对于促进我们对这些不同疾病阶段的理解至关重要。更大的样本量，通过数据的“合并”实现。

鉴于它们与功能结果的密切关联，阴性症状和认知缺陷的神经相关性一直是精神分裂症研究的重要领域。在早期和慢性精神分裂症的 fMRI 研究中已经确定了阴性症状的潜在神经标志物，但结果表明它们可能因症状结构而异，并且阴性症状评估所依据的概念框架的不一致可能会阻碍进展。关于认知障碍，基于任务的 fMRI 有助于在患者在扫描仪中完成认知任务时实时评估大脑功能。表征小患者群体的早期工作产生了增强或减少神经激活的稳健模式。然而，最近的研究表明，患者之间在任务期间参与哪些电路或网络方面可能存在异质性，就像没有精神疾病的个体之间存在这种差异一样。不同的人可能使用不同的神经策略来完成相同的认知任务。此外，认知过程中的神经激活模式可能与认知表现有关，而不是诊断。

精神分裂症的异质性是一个关键的临床考虑因素，本综述强调了这一点，承认没有两个患者是完全相同的。在神经影像学研究的大部分历史中，精神分裂症一直被使用分类的、基于组的方法作为单一结构来对待，尽管阳性和阴性症状表达、神经认知和社会认知表现、治疗反应、功能和疾病的许多其他方面之间存在显着差异。人们认识到需要跨病例和对照的维度方法，以及大脑与行为关系的跨诊断识别。最近，多变量和多模态数据驱动的整合方法和机器学习模型在基于联盟的大型样本中的应用，以识别基于大脑的诊断生物标志物、症状结构、功能结果、治疗反应等，已经表明fMRI 的潜在临床效用提供了一些希望。

通过识别可能具有不同结果轨迹和预后的疾病亚型或生物型，可能会在将神经激活与行为结构联系起来方面取得更大的成功。如果这些措施在第一次发作时就确定下来，它们可能会指导治疗决策，特别是那些昂贵且资源密集型的干预措施。fMRI 标志物在治疗耐药性和反应、了解治疗机制和指导精准治疗方面可能特别有用。

也许fMRI在临床上成功应用的最大机会是指导药物和神经刺激治疗。在治疗反应方面，重复的静息状态发现确定了对常规抗精神病药物无反应的神经回路相关性，可以加速氯氮平的使用，对某些人来说，这是一种挽救生命的药物，而不是让患者接受多次不必要的抗精神病药物试验。此外，在临床试验中使用前/后设计了解治疗机制可以更好地告知临床医生特定治疗的潜在益处和危害，并为改进治疗开发提供机会。最后，对个体差异的理解对于治疗靶向是有用的，例如，根据个体的功能连接特征，以个性化的方式使用神经刺激方法。

本文还讨论了方法学上的考虑和进展，涵盖了实验设计、数据采集、预处理和分析选择方面的发展。值得注意的是，扫描仪硬件的重大发展允许在更短的时间内进行更高分辨率的采集，改进的运动校正和跨站点的协调，以支持基于多中心联盟的研究，这是一项重要的进步，为该领域带来了更多可复制的发现。同时，现在应用于fMRI的基于精准医学的方法，例如通过更长的静息状态fMRI扫描进行深度表型分析，可以更明确地表征大脑活动的个体差异和可靠的功能连接特征，以支持个性化的生物标志物识别和神经刺激治疗的靶向。

在代码共享和开放科学计划的推动下，可重复的神经成像软件管道的可用性和进步也允许跨实验室进行更标准化的 fMRI 分析。数据预处理和分析决策对神经影像学结果和结论有重大影响，强调这些发展对研究结果的可重复性的重要性。网络理论的进步和多变量分析的使用也允许将大脑的功能解释为一组网络，并提供了对大脑区域和行为任务之间的共线性的见解，从而缓解了多重比较问题。此外，将分析从基于体积的方法转移到基于表面的方法的工具更好地符合我们对大脑解剖学的了解，并允许评估个性化的大脑地形和连接性特征。

虽然功能磁共振成像为精神分裂症的病理生理学提供了有价值的见解，但该领域的局限性很多。功能磁共振成像的技术局限性和生理限制、噪声源和伪影、分析选择的多样性、样本量小、疾病的异质性以及与疾病严重程度或合并症相关的抽样偏倚都导致了可重复性和泛化性问题。fMRI的成本与临床效用之间的关系，以及生活在偏远地区的人们的技术可及性之间的关系，也是重要因素。该领域还面临着迄今为止许多 fMRI 研究背后的概念框架的挑战，例如从分类方法转向维度和个性化方法。

尽管存在这些局限性，但该领域仍远远领先于十年前的水平。最近的出版物将fMRI的可重复性和泛化性问题再次推到了风口浪尖。fMRI在临床试验中的使用越来越多也是一个重要的发展，在指导治疗方法方面有许多潜在的未来方向。对个人内部采样的价值的相对较新的理解，以在个人层面上产生更可靠的发现，也可能改变我们对如何使用这项技术的想法。

本文全面回顾了与精神分裂症 fMRI 相关的每个领域的发现，批判性地考虑了重要的进展和局限性。总的来说，它总结了精神分裂症fMRI领域所处的位置，目前的位置以及未来的潜力。

2. 诊断标志物

2.1 案例VS控制区域和全脑活跃

在应用功能磁共振成像检查精神分裂症的大脑异常之前，使用氙气吸入和PET等功能性神经成像方法进行了大约二十年的工作。这些研究为fMRI研究的方法和科学主题奠定了基础。同样，认知神经科学的想法与氙气吸入/PET和脑电图交织在一起，预示着fMRI的到来。将 1990 年代中期精神分裂症 fMRI 研究的出现置于背景中，需要讨论这些其他神经影像学模式固有的发现和方法学挑战。

在精神分裂症的首批功能成像研究之一中，Ingvar 和 Franzén 使用吸入氙气以记录流向额叶脑区域的血流量减少。在1970年代末和1980年代初，这一想法在静止时的脑血流和葡萄糖代谢研究中得到了发扬光大，但特别是使用威斯康星卡片分类测试等认知范式来检查认知挑战期间脑血流的变化。这些早期研究导致精神分裂症的概念化为一种以区域特异性额叶低激活为特征的疾病，主要在任务参与期间的背外侧前额叶皮层中，但也在注意力控制期间的前扣带回皮层中。

虽然这些研究旨在建立精神分裂症的病理生理标志物，但其他研究则根据研究结果对疾病进行亚型，包括幻觉期间布罗卡区和皮质下结构的激活，以及在存在混乱和形式思维障碍的背景下更多地参与颞叶激活。虽然不是为建立诊断标志物而设计的，但这些早期研究为通过神经影像学测量来划分精神分裂症提供了一个科学框架。

图像处理方法的进步以及统计参数映射等分析方法允许对区域特异性神经功能障碍进行标准化假设检验。这些进展进一步帮助fMRI推进了氙气吸入/PET研究的工作，但没有辐射暴露。早期的功能磁共振成像研究描述了精神分裂症患者相对于健康对照组在各种认知状态下的诊断差异。这包括进一步支持工作记忆期间DLPFC功能缺陷，并针对精神分裂症，建立在早期对“额叶下”血流的观察基础上。执行功能的相关 fMRI 研究报告称，在注意力监测期间前扣带回皮层激活减少。其他认知领域和临床背景的其他发现包括听觉处理过程中颞上回激活减少，幻觉期间颞叶激活增加，面部情绪处理过程中的边缘异常激活，以及追逐眼球运动时感觉运动异常。

精神分裂症病例对照 fMRI 研究的结果促进了我们对该综合征特征的网络相关异常的理解。除了区域特异性结构功能障碍之外，荟萃分析还说明了跨区域网络的大规模功能失调激活，包括皮质下结构、认知控制区域和额顶叶网络。同样，情景记忆的 fMRI 和 PET 研究表明，回忆期间 DLPFC-海马体激活异常，这意味着额叶-海马体共激活受损，超出了区域特异性缺陷。

与此同时，同时有证据开始分离出表征大脑内在功能结构的同步功能网络，独立于基于任务的激活，从默认模式网络（DMN）的识别开始。精神分裂症的功能连接研究表明，DLPFC和海马体与精神病和工作记忆之间存在异常耦合，以及静息时内在丘脑皮质连接异常。用于fMRI分析的新型数据驱动方法还允许识别精神分裂症中的大规模网络特异性异常，包括DMN。这些发现支持了几十年来精神分裂症的“连接障碍”假说。虽然没有直接量化诊断特异性，但通过PET和fMRI进行的第一波神经影像学检查建立了精神分裂症的关键病理生理标志物，这些标志物已被更先进的分析方法进一步利用。

2.2 病例VS控制模块化和全局连接

整个大脑分布式共激活的证明，以及一组可复制的静息状态脑网络的鉴定，推动了从研究精神分裂症与健康对照中特定大脑区域的局部激活的研究转向探索不同大脑区域如何相互作用和形成网络的功能连接研究。随着这种转变，静息态功能磁共振成像（fMRI）越来越受欢迎，它非常适合检查内在连接性。

功能连接的早期研究利用了基于种子的无定向方法，将选定感兴趣区域之间的活性随时间相关联。许多人关注DMN，因为发现构成该网络的区域与自我参照思维和心理化有关。两个低连通性和超连接性在精神分裂症患者与健康对照组的 DMN 中报告了。在这些研究之后，基于种子的全脑体素方法在全球范围内检查连接性。

基于种子的静息状态连通性分析表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者存在广泛的连通性异常，但在种子区域的位置和方向性（即低连通性或超连通性）方面，结果喜忧参半。早期的证据表明，与健康对照组相比，精神分裂症与连通性减退有关，尤其是额叶的连通性减退。与此一致，一项基于全脑种子的静息状态连接的荟萃分析表明，与健康对照组相比，精神分裂症的多个网络内部和网络之间的连接性低，包括 DMN、腹侧注意/显著网络和丘脑网络。这些发现支持了精神分裂症的大规模断开连接的大脑网络模型。

有效连接不同于典型的功能连接，因为它基于大脑区域之间因果影响的机制模型。动态因果建模是一种技术，已用于证明 DMN 在首发精神病中有效连接的差异，在工作记忆表现期间额顶叶网络，以及与认知和临床症状相关的前额叶区域以及与临床症状相关的海马体在精神分裂症与健康对照中。

最近使用静息态 fMRI 额纹状体-丘脑回路的光谱动态因果模型的研究表明，皮层下连接不通存在于首发精神病中，皮层和皮层下之间的连接不连贯见于精神分裂症的后期阶段。在精神分裂症患者中，还使用区域同质性检查了空间相邻区域之间的局部连通性，荟萃分析显示异常的局部连通性，包括 DMN 内的内侧前额叶皮层。

更复杂的多变量方法，如空间独立分量分析（ICA），允许对整个大脑中具有时间同步性的区域进行数据驱动的探索，以对系统或网络进行分包，而无需预先选择感兴趣的区域。与健康对照组相比，ICA 已被用于检测精神分裂症患者的功能连接改变，包括 DMN、额顶叶/认知控制网络和显著性网络。在精神分裂症与健康对照中，基于 ICA 大脑模板的基于种子的功能连接研究的（全脑或网络特异性）荟萃分析揭示了来自多个网络的区域之间的连接性低下，包括 DMN 以及听觉和体细胞运动网络。

图论方法提供了一种量化大脑网络的组织和功能的方法，这些大脑网络被建模为一组节点和边缘，包括全局和局部属性。来自功能连接的图论分析的证据表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的大脑显示出异常的网络特性，包括效率降低、集线器连接中断和模块化改变，通常表现出区域一体化和隔离平衡的破坏（即减少小世界性）。一项针对精神分裂症功能图分析研究的荟萃分析显示，与健康对照组相比，小世界性降低，局部组织/效率降低。

最近，动态连接方法已被用于探索精神分裂症中随时间变化的连接状态或模式，这表明这种疾病中功能连接发现的可变性可能部分是由使用静态分析驱动的。动态功能连接分析为精神分裂症患者在较弱的网络连接状态下花费更多时间提供了证据并且在状态之间切换较少。他们还进一步支持了DMN功能障碍。

趋同证据表明，DMN、额顶叶和显著网络（包括纹状体）以及皮质-皮质下相互作用（例如丘脑皮质）的不连通性是精神分裂症的潜在诊断标志物。事实上，一项跨诊断的多模态荟萃分析确定了精神分裂症特异性 DMN、额顶叶、显著性和边缘网络的连接障碍，伴有收敛的功能连接障碍和岛叶、纹状体和丘脑灰质体积减少。

尽管已经观察到大量基于fMRI的病例对照差异，但对精神分裂症临床诊断功能成像标志物的搜索仍在继续。不一致的结果可能是精神分裂症内部以及精神分裂症患者和健康对照者之间存在异质性的结果，使用维度或更个性化的方法而不是分类方法可以更好地表征。机器学习方法有望解析异质性和识别预测性神经影像学特征。

2.3 精神分裂症的fMRI生物标志物

随着精神分裂症功能连接差异的所有证据，以及机器学习方法的发展，自本世纪初以来，脑部扫描是否可以用于可靠地诊断精神分裂症的问题一直是一个问题。最早的研究之一使用基于任务的 fMRI 数据样本，该数据来自大约20名患有精神分裂症、双相情感障碍或没有精神障碍的听觉古怪任务。使用颞叶和默认模式网络以及一些基本的聚类方法，作者报告说，他们能够以90%或更高的准确率对参与者进行分类。尽管稍后将讨论与异质性相关的数据驱动技术，但我们在这里通过诊断分类的视角关注机器学习。

机器学习方法的部分吸引力在于可以扫描处于危险中或诊断有争议的个体，并自动获得对患者诊断的高度可信、客观的判断。在过去的几十年里，有大量的研究试图开发这样的算法。对使用支持向量机 （SVM） 算法对功能或结构扫描进行分类的研究回顾发现，其中大多数报告在区分精神分裂症病例和对照组方面的准确率为 80% 或更高。虽然SVM是过去的主要算法，但深度学习技术在能够根据神经影像学数据集的扫描将精神分裂症病例与健康对照区分开来方面显示出同等或改进的前景。

有了近20年来如此有希望的数据，为什么我们还没有使用精神分裂症的诊断扫描？存在许多问题。值得注意的是，许多研究，包括最近的一些研究，都集中在极少数受试者身上，每个诊断组有20或30名受试者。较小的样本在其模型中容易出现过拟合，并且其结果通常不能推广到较大的数据集。此外，基于一种特定类型的扫描仪和扫描协议的数据集构建的模型通常不能很好地处理在另一种环境中收集的数据。随着更大、更异构的静息状态数据集变得越来越可用，机器学习算法正在开发中，这些算法可以泛化到世界各地的各种扫描设置中。

另一个局限性是，确认某人是否患有精神分裂症很少具有临床用处。迄今为止的研究通常与临床诊断和药物治疗的精神分裂症患者一起工作，并将他们与没有精神疾病史的年龄和性别匹配的个体进行对比。这促进了机器学习的训练过程，因为算法是否提供正确答案取决于临床诊断。然而，这与临床情况不符。预测目前未服用抗精神病药物的人是否可能发展为完全性精神障碍，或者几种可能的诊断中的哪一种可能适用，是分类系统可能更有用的地方。研究表明，精神分裂症和双相情感障碍，以及在某种程度上分裂情感障碍，是可以分开的，或者训练使用精神分裂症额纹状体特征的系统不会错误地识别强迫症或任何其他精神病学诊断。招募初次用药或首次发作参与者的研究也显示出希望，并获得足够的高危人群样本，以预测谁患或不患精神病，是当前的国际关注点。

正如机器学习算法必须经过训练才能识别精神分裂症，同时又不会被扫描仪特征的异质性所迷惑一样，它们也需要在广泛的诊断和临床场景中进行训练，以帮助临床过程。慢性精神分裂症的生物标志物可能无法预测CHR病例向精神病的转化，或对给定治疗的反应，或哪些回路最适合神经调控。但机器学习方法解决这些问题的能力正在发展，因为预测高风险或首次发作受试者的预后轨迹是一个积极的探索领域。

2.4 临床高风险阶段的fMRI生物标志物

多个小组报告了皮质-纹状体-丘脑-皮质网络内的连接性障碍。具体来说，皮质纹状体、丘脑皮质和丘脑小脑区域的连通性减退，以及感觉运动皮质区域内的超连通性。皮质纹状体和小脑-塔拉莫-皮质连接障碍与CHR的阳性症状有关。

北美前驱纵向研究第二队列的CHR参与者后来转为精神病的患者，丘脑与前额叶和小脑区域之间的连接性减退更为突出，丘脑与感觉运动区的超连接性更为明显。岛屿与显著网络中其他枢纽的功能连接中断也与精神病转化有关。此外，将网络内和网络间连接的测量添加到NAPLS精神病风险计算器中经过验证的临床预测因子中被发现可以提高模型性能。

最近，上海精神病风险项目的一项研究，包括一个大型未用药的CHR 样本，发现异常的模块化功能连接组组织预测了精神病的转换，在较小的用药样本中复制了先前的工作。使用来自NAPLS-2 的纵向数据，发现后来转变为精神病的 CHR 参与者相对于未皈依的 CHR 参与者表现出全球效率的降低和网络多样性的增加，这一发现主要是由 DMN 驱动的。

显然，在精神病发作前的一段时间内，新兴的功能连接研究揭示了已知与信息处理、神经认知和精神病相关的大脑网络连接障碍的证据。在其他样本中复制这些发现，对于更好地了解新出现的精神病的早期阶段的演变、早期识别和潜在的先发制人治疗非常重要。

2.5 阴性症状的fMRI标志物

阴性症状是精神分裂症患者功能结局不佳的主要决定因素。第一代和第二代抗精神病药物对这种疾病的益处有限。阐明作为这些症状基质的神经网络对于开发新疗法可能很重要。

研究阴性症状的神经基础的一个关键问题是其评估背后的概念框架。特别重要的是将阴性症状分为原发性和持久性（缺陷症状）与继发性症状。缺陷症状被认为是疾病的内在症状，而继发性阴性症状可能是由于精神病加重、抗精神病药物的锥体外系副作用、抑郁和/或刺激不足的环境。针对缺陷综合征的功能影像学研究有限。然而，一项研究报告了患有这种综合征的患者出现异常的小脑神经活动和脑小脑功能连接，涉及执行功能障碍。

在神经影像学研究中关注缺陷综合征的一个主要障碍是需要使用训练有素的研究人员进行广泛的诊断访谈。这导致了持续阴性症状概念的发展。这一概念还试图通过限制那些持续六个月或更长时间并且在临床稳定期间且没有明显的阳性、抑郁或锥体外系症状的症状来最大限度地减少与广义阴性症状相关的异质性。在这方面，功能性神经影像学研究也很少。现有的文献主要集中在阴性症状上，而没有援引缺陷综合征或持续性阴性症状的概念框架。

根据一个普遍的概念，精神分裂症患者有三个亚组，从阳性症状到阴性症状的连续体：主要是阳性、主要是阴性和混合性。事实上，显著性和默认模式网络之间的功能连接与阳性和阴性症状都有关。或者，阴性症状可以被概念化为一个疾病维度，这表明阴性症状与阳性症状涉及不同的大脑网络。在后一种情况下，对于慢性精神分裂症患者，DLPFC-小脑改变、纹状体-眶内侧额叶皮层和内侧额颞叶功能连接都与阴性症状有关。在病程早期的患者中，小脑 II 和前缘上回之间的功能连接改变与阴性症状相关。在病程的早期，但不是在更慢性的阶段，更大的阴性症状负担也与口头 Stroop 任务期间小脑激活减少有关。无论病程处于哪个阶段，都观察到阴性症状负担与运动皮层（包括辅助运动区和中央前回）的激活之间存在负相关。

各种阴性症状也可能在神经相关性上有所不同。事实上，在一项使用双音听觉怪球任务的 fMRI 研究中，在不同的大脑区域中，在目标音调期间，失语、失调/冷漠和快感缺乏/社交的严重程度与血氧水平依赖性信号呈负相关。快感缺乏/不社交与后扣带回和楔前叶的活动呈负相关，后扣带回和楔前叶通常被认为是 DMN 的一部分。相反，失觉的严重程度与双侧丘脑、右尾状核和左苍白的活动减少有关，这表明这种症状可能反映了参与自主运动行为的能力缺陷。

2.6 认知缺陷的fMRI标志物

认知缺陷是精神分裂症的核心特征，也是受影响个体临床和功能恢复的主要障碍之一。缺陷存在于一般智力和特定的神经认知领域以及社会认知中。社会性和非社会性认知障碍似乎与症状特征截然不同，并已被提议作为潜在的治疗靶点。

据报道，精神分裂症患者的整体认知表现平均比未受影响的个体低两个标准差。损伤也通常出现在特定领域，包括记忆、语言和视觉学习、执行功能、注意力和处理速度。特别是工作记忆的损害，涉及信息的短期存储和操作，已被提出为精神分裂症的核心缺陷。处理速度是指个人处理和准确响应其环境中的信息所需的时间，也被报道为精神分裂症中受影响最大的神经心理功能之一。由于处理速度评估的易用性，它们已被提议作为临床环境中筛查或评估特定干预措施的潜在有用工具。有大量证据表明，在精神病首次发作时已经存在认知缺陷，以及在 CHR 个体中，尽管在不同的认知领域内具有很高的变异性。第一次精神病发作后是否发生进一步的认知能力下降尚不清楚，研究报告了认知能力下降和改善。

社会认知代表了处理、存储和应用有关他人和社会情境的信息的认知能力。精神分裂症患者在识别情绪、与他人建立联系和情绪反应以及推断人们的想法方面存在困难。因此，社会认知障碍已被证明是功能结果的关键相关性和预测因素。

有证据表明，社会认知和神经认知是不同但相关的结构，荟萃分析结果显示社会认知与功能结果之间的关系更强。对CHR个体的荟萃分析也表明了社会认知领域的缺陷，包括情绪处理和心理理论。

神经认知障碍很早就被确定为精神分裂症的基本特征，导致了大量的神经影像学研究来检查认知。最初的 fMRI 研究侧重于特定认知任务期间的区域活动，表明精神分裂症患者与健康对照组相比，在工作记忆任务期间 DLPFC 的异常激活。这些发现的变异性也很快显现出来，包括工作记忆表现期间DLPFC激活的减少和增加，促使荟萃分析整合结果并确定潜在的调节因素。

fMRI研究的荟萃分析主要集中在神经认知的特定领域，包括工作记忆、情景记忆和执行功能。工作记忆任务期间 DLPFC 激活的荟萃分析，以及精神分裂症工作记忆缺陷的 fMRI 研究的选择性评价，支持 DLPFC 功能障碍在精神分裂症工作记忆障碍中的作用。对精神分裂症工作记忆的 fMRI研究的早期荟萃分析也发现，与健康对照组相比，DLPFC、前扣带回皮层和脑岛的异常激活。最近，一项荟萃分析证实了这些区域以及后顶叶皮层和辅助运动区域的功能障碍，并指出这些已识别的区域是认知控制网络和显著性网络的节点。

荟萃分析还侧重于精神分裂症情景记忆的 fMRI 研究，确定了与健康对照组相比，左下前额叶皮层、海马体和左小脑等区域的异常激活。对41项精神分裂症执行功能的功能性神经影像学研究的荟萃分析显示，DLPFC、前扣带回和丘脑的激活减少。

这些发现在对精神分裂症不同阶段跨神经认知领域的神经相关性的回顾中得到了很大程度的证实，并指出慢性精神分裂症中的许多明显的神经异常似乎在发病之前就已经存在。与此相关，一项针对 CHR 个体使用神经认知任务的 fMRI 研究的荟萃分析表明，与健康对照组相比，下顶叶和内侧额回的激活减少，并且在查看使用工作记忆任务的四项研究的子集时，仅下顶叶的激活减少。与这些不同认知功能有关的大脑区域分布广泛，并且经常重叠。事实上，这些赤字可能不是离散的，DLPFC 已被建议作为许多认知障碍的潜在常见基质。

如前所述，精神分裂症的神经影像学研究表明，认知表现取决于分布式的大脑系统或网络，而不是孤立的区域。一项系统评价研究了静息状态功能连接与领域内和跨领域神经认知之间的关联，发现皮层和皮层下区域之间的异常连接与执行功能、工作记忆和处理速度的缺陷有关，并且 DMN 区域与额顶叶区域和扣带-鳃盖区域网络与多个认知域相关。值得注意的是，没有检测到特定认知领域与功能连接的特定异常之间的独特关联，这支持了跨神经认知领域共享机制中断的观点，导致在精神分裂症患者中观察到的广泛性认知障碍。

最近的一项荟萃分析还回顾了研究精神分裂症中结构性大脑指标与认知域之间关联的研究，并将这些结构性发现映射到静息状态功能性大脑网络上。额顶叶（认知控制）网络与大多数认知域相关，躯体运动、背侧注意和腹侧注意网络也与多个认知域有关。一般来说，更复杂的认知过程，如推理和执行功能，以及社会认知，与更多的网络相关联。

尽管研究精神分裂症中社会认知的神经相关性相对较少，但有相当多的证据表明区域激活和功能连接异常与社会认知缺陷有关。低级和高级社会认知被认为由大脑中部分可分离但相互作用的网络提供服务。较低层次的社会认知被认为依赖于额顶叶和岛状“模拟网络”，包括下顶叶、额下回、前扣带回皮层和前岛叶。更高层次的社会认知被认为依赖于皮质中线和外侧颞叶“心理化网络”，包括内侧前额叶皮层、颞顶交界处和楔前叶。这些较低和较高层次的社会认知网络分别与静息状态额顶叶和显着/腹侧注意网络以及DMN重叠。

与健康对照组相比，使用情绪感知和心理任务理论对精神分裂症患者进行 fMRI 研究的荟萃分析表明，模拟和心理化网络区域的大脑激活发生了变化。在对 CHR 患者心理理论的 fMRI 研究的荟萃分析中，还发现了心理网络区域的激活减少，尽管在最近对检查负面情绪感知的 fMRI 研究的荟萃分析中，高危组和对照组之间在大脑激活方面没有发现差异。

过去的工作已经确定了精神分裂症社会认知区域之间的静息状态连通性与扫描仪外的社会认知表现之间的关联。然而，研究结果并不一致，此类调查缺乏对在线社交处理的深入了解。基于任务的 fMRI 研究表明，与健康对照组相比，精神分裂症在心理化期间模拟和心理化网络区域的功能连接性更强，尽管在社会处理任务期间，社会认知区域之间也报告了连接性不足。这种不一致的结果可能是由病例对照设计和不同的分析方法驱动的。还应该注意的是，社会认知的概念化各不相同，被测量和报告的领域分数结构的差异也可能导致不同的结果。

对较大样本的研究使用数据驱动的计算方法来阐明社会认知障碍的神经回路。在精神分裂症患者和休息期间的健康对照中，已经确定了模拟和心理化网络中的功能异常与较差的社会认知表现之间的关联，面部模仿任务，以及更复杂、更自然的移情准确性任务。特别是，较差的社会认知表现与心理化和模拟网络中更多的分布式激活有关，以及这些社会认知网络之间更大的网络内和网络间连接，表明网络效率和隔离度降低。这项工作还表明，社会处理过程中的神经激活模式可能与精神分裂症和健康对照组的认知表现有关，而不是诊断。有证据表明，这种模式可能存在于跨诊断中，例如精神分裂症和自闭症。

值得注意的是，两者都是非社会性的和社会认知结构域已被提议作为精神分裂症的候选内表型。鉴于它们与功能结果的关联，它们也被确定为有希望的治疗靶点。因此，靶向对这些过程很重要的大脑回路提供了一种潜在的新治疗进展，对认知表现和最终的功能结果都有影响。

3. 与治疗相关的功能磁共振成像：反应/耐药性、机制和治疗靶向

3.1 抗精神病药物

鉴于精神分裂症可能是一种涉及多种潜在病理机制的异质性疾病，确定合理治疗靶点的尝试一直具有挑战性。功能性脑成像可以成为一种强大的工具，不仅可以更好地了解精神分裂症中潜在的神经回路功能障碍，还可以更好地了解不同的干预措施如何改变这些功能失调的脑回路。在临床试验中纳入治疗前和治疗后 fMRI 为研究治疗反应机制提供了机会。基于生物学的证据可以进一步支持干预措施在改变大脑功能方面的有效性，即使在临床或功能结果难以明确测量的情况下，也可以提供“目标参与”的证据。

18%至24%的精神分裂症患者从第一次发作开始就表现出完全的治疗耐药性，而相似的百分比仅显示部分或不足的反应。最终，近 40% 的患者被归类为对一线抗精神病药物无反应者，导致绝大多数与精神病相关的卫生资源利用。所有有效且目前批准的抗精神病药物都针对多巴胺 D2 受体，多巴胺 D2 受体集中在纹状体中。大量证据与以下假设一致：就治疗反应而言，精神分裂症有两种功能亚型：高多巴胺能和正多巴胺能。

横截面和前瞻性PET 研究表明，纹状体中多巴胺合成能力升高是抗精神病药物治疗反应者的特征，而精神分裂症难治性病例在基线时纹状体多巴胺功能正常。因此，值得注意的是，PET纹状体多巴胺合成能力最近与通过静息态fMRI测量的皮质-纹状体功能连接的差异模式有关。然而，纹状体PET成像可能不是一种容易翻译的生物标志物，因为它昂贵、侵入性强，并且涉及暴露于电离辐射。静息态功能连接是一种很有前途的神经影像学技术，用于评估抗精神病药物的反应。由于静息状态 fMRI 不需要主动任务，因此在可能发现传统 fMRI 任务难以执行的人群中特别实用。一些研究人员使用纹状体的静息状态功能连接来评估其预测治疗反应的潜力。

来自几项研究的证据表明，纹状体回路在介导精神病患者的临床反应方面可能至关重要。已发现静息态 fMRI 基线纹状体连接可预测一组既往未接受过或很少接受过治疗的首发患者对抗精神病药物治疗的临床反应。该“纹状体连接指数”在预测多发作患者的独立队列中对急性抗精神病药物反应的敏感性和特异性为 80% 和 75%。来自早期精神分裂症患者的小型纵向研究队列的独立数据增强了对这些结果的信心，其中抗精神病药物治疗导致额纹状体连接的类似正常化。同样，基线纹状体连接在预测精神分裂症治疗反应中的作用也得到了另一项研究的支持。其中，海马基线连通性越强，与尾状核的连通性随时间增加，反应越好。最近的两项前瞻性研究产生了类似的结果。

在具有不同临床特征和环境的患者中，预测治疗反应的静息状态功能连接模式的交叉验证对于测试预测因子的稳定性非常重要。因此，在不同 MRI 平台上扫描的两组患者中探索了纹状体静息状态功能连接：一组未用药的首次发作患者和一组未服药的精神分裂症患者。在两个队列中，纹状体静息状态功能连接可预测随后对抗精神病药物的治疗反应。总的来说，这些独立和收敛的复制表明，纹状体连接可能是抗精神病药物对大脑作用的关键介质，也许是预测因子。

已经研究了其他功能网络与它们预测抗精神病药物治疗反应的潜力有关。DMN的功能连接已在上述两个队列中进行了调查。在两者中，海马体的静息状态功能连接可预测随后的治疗反应。

最近的一项系统评价和荟萃分析量化了治疗前静息态 fMRI 在预测抗精神病药物反应方面的效用，回顾了22个数据集，涉及1280人，并得出结论，纹状体和DMN静息状态功能连接是抗精神病药物治疗反应的一致预测因子。基于12个数据集的荟萃分析显示，预测明确定义的治疗反应的总体敏感性和特异性为 81%。

很少有研究评估符合治疗耐药标准的患者的静息状态功能连接模式，方法学的差异排除了有意义的结论。更有趣的是，旨在表征与氯氮平的卓越治疗作用相关的静息状态功能连接模式的研究，这些患者对一线抗精神病药物试验无反应。因为与一线抗精神病药不同，氯氮平以低亲和力与多巴胺D2受体结合，并且具有独特的丰富药理学，应预期与其功效相关的独特静息态功能连接模式。在参加氯氮平试验的难治性受试者中，对该药物的反应与背尾状体和额顶叶网络之间皮质纹状体静息状态功能连接的增加有关，这也预测了治疗前的反应。尽管这些发现需要在更大的难治性患者队列中复制，但它们可能表明皮质纹状体连接的变化可能代表了所有抗精神病药物共同的下游作用机制。

另一项前瞻性神经影像学研究评估了开始氯氮平治疗的精神分裂症患者临床症状和静息状态功能连接模式的变化。项目级临床量表的第一步数据缩减揭示了氯氮平治疗反应的四种不同模式。有趣的是，这些临床模式映射到不同的神经影像学静息状态功能连接特征上，因此与氯氮平诱导的症状变化相关，并且可以提供与氯氮平疗效相关的神经行为靶点。

3.2 心理治疗和社会心理干预

尽管证据有限，但功能磁共振成像研究还表明，心理治疗有可能诱导精神分裂症患者的大脑功能变化。例如，认知行为疗法与DLPFC、背内侧前额叶皮层和尾状核之间的功能连接增加有关，以及 DLPFC 和杏仁核/视觉皮层之间，前额叶连接性变化可预测长期恢复。

认知矫正和相关的社会心理干预也与额叶皮层功能连接的增加有关以及在基于任务的 fMRI 期间增加额叶激活。还观察到额叶皮层以外的区域的激活，包括前扣带回和顶叶皮层。最近对精神分裂症患者认知矫正的综述揭示了认知改善与额叶大脑区域的功能和结构变化之间的正相关关系。有趣的是，一项研究认知矫正后功能连接变化的研究发现，接受治疗的患者表现出更正常化的大脑网络模式，与健康对照组观察到的模式相当。社会认知训练也被证明可以影响支持社会认知的区域的神经功能，如中央后回和杏仁核，同时提高情绪处理能力。

该领域的研究通常包括少量患者样本，需要更多的研究来全面掌握心理治疗和社会心理干预影响所涉及的神经机制，进一步探索优化它们以改善功能结果的方法，并证明这些变化是暂时的还是随着时间的推移而持续存在。

3.3 神经刺激

多种神经刺激方法已被用于治疗精神分裂症，包括电休克疗法 （ECT）、重复经颅磁刺激 （rTMS）、经颅直流电刺激 （tDCS） 和深部脑刺激 （DBS）。

ECT 被用于难治性精神分裂症或氯氮平耐药患者的增强治疗。基线 fMRI 成像揭示了涉及前额叶-颞区的不同步动态连接模式，作为对 ECT 反应的预后标志物。据报道，ECT 后，右杏仁核和左海马体之间的耦合减少，海马体和一系列皮质区域之间的功能连接增加。

rTMS 和 TDCS 正在成为解决传统治疗无法缓解的精神分裂症症状的重要工具，例如认知障碍，阴性症状和难治性幻觉。早期的rTMS靶点是通过大脑活动的局部变化来确定的。然而，fMRI 研究表明，rTMS 通过沿着连接到目标位点的神经网络传播来发挥更深、更广泛的影响。

fMRI 引导的rTMS 靶向已用于难治性幻听。一些研究针对颞顶交界处，通常使用“抑制”方案，因为它代表了与幻觉相关的神经回路中过度活跃的核心区域。检查治疗后变化的研究发现，听觉/感觉运动、中枢执行和默认模式网络区域的网络连接性增加，以及默认模式和语言网络之间以及听觉和中央执行网络内的规范化连接。另一种使用“兴奋性”rTMS的方案，在上颞沟的语言区域具有功能识别的目标，观察到幻觉减少。

其他研究表明，将rTMS递送至颞叶后激活减少，幻觉也相应减少。此外，一项独特的基于 fMRI 的案例研究表明，通过 θ 爆发刺激治疗极晚发性精神分裂症的幻觉可能有效。然而，最近的一项荟萃分析没有发现 rTMS 或 tDCS 后幻觉减少的有力证据。

虽然使用神经影像学来评估 rTMS 对阴性症状的机制效应的研究较少，但 DLPFC 中的任务诱导活动已被证明会增加，左侧 DLPFC 刺激与阴性症状的减少和皮质-丘脑-小脑回路动态连接的相应变化有关。同样，左侧 DLPFC 的间歇性 TBS 也注意到阴性症状的减少和功能相互作用的大规模调节。相关研究侧重于社会认知缺陷支持在使用 rTMS 对 DLPFC 进行社会情绪评估期间调节神经回路。

不断发展的 fMRI 方法可以改善 rTMS 的两种潜在有效方法是识别基于电路的新型靶点和个性化治疗。作为前者的一个例子，一项数据驱动的分析将 DLPFC 和小脑蚓部之间的连通性确定为精神分裂症患者样本中阴性症状严重程度的最重要预测因子，并通过证明 DLPFC-小脑连通性增加与小脑蚓部 rTMS 后阴性症状减少之间的关系，在独立样本中验证了这一点。这与有证据表明，功能连接的个体变异性会影响对大脑刺激的反应。事实上，DLPFC 刺激后抑郁的减少与 rTMS 位点与膝下扣带皮层的反相关（即负相关）有关。还发现 rTMS 靶点与基于与亚扣带皮层的反相关性单独计算的最佳靶点的接近程度可以预测抑郁症的治疗反应，增加了个体化 rTMS 靶向可能改善治疗结果的可能性。将用于识别目标位置的个性化功能连接映射和用于最大程度刺激关键区域的电场建模相结合，可以单独优化神经刺激治疗并适用于精神分裂症的新治疗靶点，如社会认知。

tDCS（一种更便携的神经刺激方法）在精神分裂症中的发现也已与 fMRI 相关，但数据是初步的。颞上回的功能连接被认为是对 tDCS 反应的潜在预后标志物。专注于认知的单独研究报告了 tDCS 对精神分裂症的积极影响以及神经回路的相关变化。阴性症状也是 tDCS 的目标，显示症状评级和相关前额叶回路变化的降低。

DBS是一种侵入性手术治疗，基于植入能够调节局部异常神经回路的小电极。迄今为止最大的精神分裂症人体试验仅包括七名参与者，其中四名受试者在膝下前扣带回皮层或伏隔核中放置电极后症状显着减轻，部分基于这些地区在抑郁症方面的成功和强迫症。一项关于DBS在黑质中的病例研究显示临床改善，包括幻觉的完全停止。

精神分裂症中的DBS面临着一些挑战，包括招募参与者的困难或失败，围绕脆弱性的伦理考虑，以及对这种疾病患者手术风险增加的担忧。因此，至关重要的是，未来的DBS试验应通过更深入地了解所针对的特定症状或行为的神经回路，或可能产生更广泛影响的系统来获得信息。理想情况下，这些目标应该在个人层面建立，以优化治疗结果。

功能成像还可以识别更广泛的精神病机制，为新的干预措施提供靶点。如前所述，有大量证据支持精神分裂症中丘脑-皮质和丘脑-纹状体连接的紊乱，这被认为是导致各种潜在认知缺陷和临床症状的关键系统。丘脑包括多个与皮质下和皮质区域相互作用的核，调节皮层连接并维持或协调与任务相关的皮层表征。有趣的是，关联丘脑核的病变可导致精神病症状。靶向特定的丘脑核可能为广泛的临床影响提供机会。新兴的治疗方式，如聚焦超声，允许对特定的大脑区域进行深部脑神经调控，可能提供一种新的机制来调节丘脑连接和功能以治疗精神分裂症。

4. fMRI和数据驱动的方法来剖析异质性

大脑指标的高度异质性是常态，即使在非临床人群中也是如此。越来越多的证据表明，精神分裂症在功能磁共振成像任务激活方面具有更大的变异性和静息状态功能连接比一般人群中存在。最近的研究表明，具有相同诊断的人之间的大脑异常重叠最小，这表明群体水平的差异可能掩盖了精神分裂症患者之间的生物学异质性和个体间差异。因此，仅仅依靠病例对照研究将不足以推进神经科学结果的临床转化工作。

研究领域标准 （RDoC） 计划摆脱了传统的病例对照研究模型，要求整合多层次数据，以表征领域内和跨领域的全方位跨诊断大脑行为维度。欧洲的倡议——例如，使用中间分层标记物的精神病学评级（PRISM）项目——同样呼吁转向跨诊断研究。最终目的是确定具有更同质生物学特征的个体子集，这些特征映射到特定的临床特征，这可能为临床试验和生物靶向跨诊断治疗方法的分层提供信息。维度大脑行为研究方法和生物分型方法都符合这一框架。

特定症状、行为或认知领域的神经回路可以通过大脑行为关联进行映射，通常使用线性模型进行评估。利用线性分析可以描述给定人群中存在的变异性，而不是由特定疾病驱动的关系。例如，病例对照研究表明，精神分裂症的社会认知中断与社会认知神经回路激活的差异有关。然而，在研究社会认知与精神分裂症和对照组的相关回路之间的关系时，社会认知网络连接与社会认知缺陷相关，但与诊断无关。

生物分型是应对异质性挑战的另一种方法票价：其中数据驱动的方法，如聚类，用于识别具有共同神经生物学特征的亚组。具有共同大脑行为关系的亚组在治疗反应和病因方面可能更加同质。事实上，跨诊断工作已经确定了具有共同大脑激活模式的亚群、功能连接、灰质和白质结构和其他多变量生物标志物，这可能对预后和靶向治疗开发产生影响。然而，聚类方法有时可以将参与者分成离散的分组，即使它们存在于潜在的连续体中。

多模态融合技术，如相似性网络融合可以整合不同的数据类型，并识别在临床/行为、结构和功能神经影像学以及其他指标方面具有相似特征的个体。例如，在精神分裂症、自闭症和双相情感障碍患者中，结构成像和行为测量的融合确定了具有不同神经回路认知特征的新型、可靠和可分离的生物型，其中数据驱动的亚组的组间差异效应大小大于使用传统诊断分组发现的亚组。

先进的分析方法，如多变量统计，可以识别临床/行为评分背后的独特和共同的神经回路。多变量方法还可以深入了解哪些行为领域代表了具有共同神经生物学的潜在风险因素的共同结构。通过这种方式，神经生物学可以为临床领域的理解提供信息。同样，多变量方法可以识别相关精神疾病中常见和不同的神经生物学标志物和行为。

如前所述，最近研究框架的转变也导致了预测性多变量机器学习技术的使用，从解释性分析转向预测性分析。机器学习技术非常适合从神经影像学数据进行预测，因为它们是为高维数据的多变量分析而设计的。使用 fMRI 数据的机器学习模型已被用于进行二元分类，基于回归的预测方法正变得越来越流行，用于对行为、临床症状和功能进行个体层面的预测，或检查与规范分布的偏差。基于给定样本建立的机器学习模型的泛化性可以使用重新采样数据的模拟（例如引导和交叉验证）进行评估，但理想情况下应涉及在新的外部验证样本中应用模型。

机器学习还被用于在通用模板上提供更个性化的大脑区域分割，从而提高功能连接的预测能力。与基于图谱的连通性相比，使用支持向量回归的常见群体覆盖的个体化偏差与阳性和阴性症状有关。理想情况下，机器学习的未来应用在个人层面上预测行为或认知可能有助于为临床医生的决策提供信息。

将功能连接数据与其他模式结合使用来提高预测性能也具有很大的前景。然而，它的实施将需要建立使用精心挑选的预测因子的模型，并在现实世界的临床环境中测试其准确性、可推广性和临床效用。

在个体患者水平上预测治疗反应也将具有重要价值。例如，使用机器学习算法和上颞叶皮层的静息态功能连接，以78.6%的准确率识别出未用药的首次发作精神病，并以82.5%的准确率预测个体水平的治疗反应。

5. 方法上的考虑和进展

神经影像学的一个常见问题是需要更大规模、更具代表性的研究。在通常的零假设框架中，一项功效不足的研究降低了重要发现的真阳性率，使任何发现的可重复性成为首要问题。在神经影像学中，需要研究人员联盟来满足对更大、更具代表性的数据集的需求，就像在临床试验中一样。

联盟方法可以收集大量样本，如功能生物医学信息学研究网络 （FBIRN）、双相精神分裂症中间表型网络 （B-SNIP）、精神分裂症神经生物学社会过程倡议 （SPINS）、NAPLS 和 ProNET 研究。在这些项目中，重点是使研究参数尽可能相似，以便样本是均匀的，整个样本的临床评估是相同的，并且在数据收集之前规定成像技术以减少站点差异。这可以通过减少异质性来增加功率。其他联盟使用已经收集的数据：例如，ENIGMA 精神分裂症工作组使用的前瞻性荟萃分析技术，规定了应用于数十个数据集的成像处理技术，消除了数据处理和分析作为异质性来源。这种方法可能会导致数千或数万的事后数据集。

大样本的力量是关键，具有国际代表性和增加的包容性，但它也导致了识别和解决异质性的创新方法。已发表结果的变异性在多大程度上是由于统计方法的差异，还是由于样本特征的差异？例如，在 ENIGMA 精神分裂症工作组中皮质下体积的荟萃分析中，适度分析表明，在未用药患者比例较高的样本中，海马体积不足更为严重，这增加了我们对异质性来源的理解。与此同时，直接组合数据集而不是进行荟萃分析的驱动力导致了对fMRI测量的协调技术的应用，称为ComBat，从遗传学中借鉴，取得了显着的成功。减少噪声源同时对个体差异敏感的标准化管道正在成为常态，从而提高了获得可重复结果的机会。

如前所述，MRI 研究方法的最新进展为解决个体异质性开辟了新的机会。首先，MRI扫描仪的成像序列取得了进展。超波段功能磁共振成像可以通过更高的空间和时间分辨率来提高图像质量。此外，多回波 fMRI 图像可能不太容易受到人体运动的影响。其次，新颖的“个性化”MRI数据处理方法可以更好地解释大脑形态的个体变异性。使用基于皮质表面的fMRI管道来解释个体之间折叠模式的差异，将增加检测临床相关效应的能力。

在计划下一代fMRI研究实验时，另一个考虑因素是参与者将在扫描仪内做什么。参与者可以被要求完成任意数量的认知任务，他们可以看电影，或静卧不动。静息状态 fMRI 的优点是不需要额外的设备，并且具有更简单的任务说明，当参与者有更严重的症状或认知缺陷时，仍然可以遵循这些说明。然而，“静息状态”也不太吸引人，因此参与者更有可能移动然后入睡而不是当任务或电影存在时。虽然基于任务的 fMRI 的大部分原始工作都涉及将任务模型拟合到 fMRI 数据，但重要的是要考虑到主要为静息态 fMRI 开发的分析工具——即功能连接的计算和基于网络的建模——在应用于基于任务或自然主义的观察数据时同样有用，甚至更有用。

由于不同的“大脑状态”，基于任务和静息状态的功能连接可能导致不同的生物标志物。在任务状态期间检查连通性可提供有关连通性与认知之间关系的其他信息。因此，对不同大脑状态下的功能连接重新产生了兴趣，并且正在开发一些新的任务来研究偏执狂。考虑静息状态和基于任务的功能连接对于增强大脑与行为关系的可解释性和敏感性至关重要。

6. 局限性

尽管在过去的三十年中，功能磁共振成像在精神病学研究中产生了很大的影响，但它与多种局限性有关，这些局限性迄今为止阻碍了其在临床环境中的部署。如果功能磁共振成像要成为精神分裂症患者护理中有用的诊断/预后工具，例如，预测从高危状态转变为精神病，预测对某些抗精神病药物的反应，或指导精确治疗，则需要克服这些局限性。

我们将这些局限性分为三类：技术、实验和概念。技术限制是与数据收集和分析有关的限制。实验局限性是指在进行临床 fMRI 研究时出现的局限性，例如样本量和功效限制以及抽样偏差。概念局限性是指临床精神分裂症研究中 fMRI 结果的解释问题。这种局限性调查有助于对该领域的现状进行现实的评估。

虽然功能磁共振成像为精神分裂症的病理生理学提供了宝贵的见解，但重要的是要记住它所测量的内容。功能磁共振成像是大脑活动的间接测量。它无法描述神经递质系统之间的活性差异，这将有助于确定推定的药理学靶点。fMRI的空间分辨率与信噪比密切相关，并受场强、脑覆盖、采集技术和时间分辨率的影响。fMRI的时间分辨率受血流动力学反应时间的限制，BOLD反应在刺激开始后约5-6秒达到峰值，比神经反应慢得多。然而，早期的研究表明，抖动刺激的呈现和与事件相关的设计的使用可以帮助克服这些障碍，越来越多的证据表明，BOLD反应的早期阶段可能以更高的时间分辨率提供有关神经活动的信息。

回波平面成像（EPI）采集的最新进展可以提高空间和时间分辨率。多波段加速 EPI（也称为超波段），由人类连接组项目推广并随时可用，允许同时收集多个脑切片，提高全脑覆盖速度和空间分辨率。超高磁场提高了信噪比，增强了BOLD对比度，从而实现了更高的空间分辨率，并且在精神分裂症研究中越来越普遍，但高场功能磁共振成像有其自身的技术和方法挑战，并且尚未广泛使用。

功能磁共振成像对各种噪声源都很敏感，包括扫描仪伪影、参与者运动以及心脏和呼吸活动。技术进步有助于减轻运动伪影：加速成像减少了参与者移动的机会，但分辨率的提高也提高了对参与者运动的敏感性。

有证据表明，多回声功能磁共振成像可能为减轻运动伪影提供了一种有希望的途径。对于每个切片采集，多回波在多个时间点读取 fMRI 数据，去除非 BOLD 信号（例如扫描仪和运动伪影）。它还被证明可以在更短的扫描持续时间内实现更高的可靠性，这对于在临床样本中实施功能成像可能至关重要。然而，虽然存在用于多回波分析的软件工具，多回波序列并非在所有 MRI 上都可用，并且需要更高的技术知识才能实施和分析。运动对功能磁共振成像指标的影响仍然是功能连接研究中的一个突出问题，特别是当临床人群（如精神分裂症患者）经常表现出更大的扫描仪内运动时。

尽管硬件有所改进，但任何成像技术中都无法避免噪声和伪影的残余源，必须在图像重建和数据分析过程中加以解决。用于建模和消除生理噪声和参与者运动的管道已被广泛用于减轻这些影响。例如，全局信号回归（GSR）是一种潜在的强大去噪策略，这可有效减少静息状态 fMRI 数据中运动和连接之间的关联。但是，它有可能消除感兴趣的信号，引入虚假反相关，并歪曲群体差异。还有一些证据表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者的整体信号不同。因此，虽然GSR可以减轻多种噪声源，但它有可能消除重要的信号特性，并且许多出版物提出了两组结果（有和没有GSR），而没有声称哪个代表了“基本事实”。

更广泛地说，fMRI研究所需的分析选择的多样性——从原始信号到处理过的图像，再到统计的大脑行为关系和群体比较——大大增加了“研究人员自由度”的数量，从而增加了误报和不可复制性的可能性。此外，用于分析fMRI数据的三个最广泛使用的软件包在基本预处理和分析步骤的实现方面存在细微差异，即使在相似的假设下也可能产生不同的结果。此外，这些软件差异可能会对不同任务条件下的输出产生不同的影响、软件版本，甚至不同的硬件配置和操作系统。

最近的一项具有里程碑意义的研究说明了在 fMRI 研究中产生可重复结果的挑战的艰巨性。将单个 fMRI 数据集分发给70个独立研究团队，以及一组预先指定的假设进行测试，得出三个关键发现：a）没有两组使用相同的处理管道；b）各组之间的一致性程度大约介于纯偶然和完全一致之间；c）研究人员对结果的预测通常不准确，对预期显着结果有“乐观”的偏见。

由于对这些问题的认识不断提高，至少提出了三套解决方案供未来研究：a）使用稳定、统一和开放注释的管道和平台；b）量化和报告一组给定产出中存在的人工制品残余程度和变异性的基准方法；c）进行“多元宇宙”分析，这需要在一篇论文中报告多种分析方法的结果。

实验局限性，包括样本量小和抽样偏倚，也导致了fMRI研究中的可重复性和可推广性问题，参与者抽样研究中的变异性也是如此。如前所述，参与者的异质性、小样本的使用以及对病例对照比较的关注导致了该领域的不一致发现并阻碍了生物标志物的识别，但向更大的多位点样本、深度表型以及维度与分类方法的转变具有相当大的前景。

虽然它是一种非侵入性技术，但功能磁共振成像要求参与者在嘈杂的密闭空间内保持静止和仰卧，通常持续很长时间，这本质上限制了潜在的采样池。最近的一项研究发现，多个中心的健康fMRI研究参与者的特质焦虑得分较低，表明存在抽样或自我选择偏差。这些可能导致无法在研究背景和整个人群中推广。

如前所述，在临床人群中已经报告了更大的扫描仪内头部运动。fMRI扫描仪内头部运动与认知表现相关和智商。因此，有证据表明，认知和功能障碍较大的参与者往往更常被质量控制程序排除在外，排除了对可能最需要干预的人的数据分析。

在临床研究中，不稳定的疾病和合并症通常是排除标准。研究住院患者具有挑战性，将那些病情严重到需要替代决策的患者纳入其中更为困难。许多患者使用物质，并且经常被排除在研究之外，因为这些物质可能作用于与疾病本身相同的系统。抗精神病药物对大脑的影响也尚未完全了解，在包括药物治疗患者在内的研究中经常起到混淆作用。这限制了大多数功能磁共振成像研究的普遍性。此外，选定的认知和临床评估的有效性，无论是在扫描仪内还是在扫描仪外，都是另一个可能影响大脑行为关联可靠性的关键考虑因素。功能磁共振成像也很昂贵，在低收入和农村地区不一定容易获得，其潜在的临床效用受到这些因素的影响，必须与这些因素进行权衡。

除了这些技术和实验问题外，该领域还越来越多地应对迄今为止支撑许多传统神经影像学研究的概念框架的挑战。如前所述，大多数功能磁共振成像研究都检查了病例和对照组之间的功能连接差异，但整个大脑的功能连接是一种多方面的现象，在某种程度上可能是一个“移动目标”。虽然它的某些方面对于个人来说在时间和条件下是一致的，但其他组件在测试过程中并不高度可靠。具体而言，单个连接（边缘）表现出“较差”的可靠性，而较大的网络内功能连接值更稳定。此外，功能连接在扫描会话中动态变化，而这种动态变异性本身就是一种遗传现象，可能会影响认知和精神特征。

同样，任务激活的 fMRI 研究通常共享一个隐含的假设，即给定的功能过程（例如，记忆或反应抑制）背后有一个区域或一组区域。然而，人们早就认识到，人脑可以使用不同的策略来满足一组给定的任务需求。因此，最近有人提出，对大脑行为关系的“复杂性”方法，允许将大脑状态与行为进行多对一映射，将比比较单区域激活的组更有效率。这种方法与最近对具有相似“生物型”的患者亚组的搜索一致，即整体大脑组织的模式可以识别具有不同病理生理学的患者亚组。同样重要的是要注意，非规范的功能网络模式可能以相关的人口统计学和临床差异为标志，这些差异不应被忽视。以下部分将更详细地讨论精神分裂症 fMRI 研究基本概念框架的这些变化。

7. 未来方向

在本文的每个部分中，都回顾了精神分裂症 fMRI 研究的方法、技术和策略的演变。例如，最初的研究从小样本量开始，将慢性患者与健康对照进行比较。相比之下，目前的研究更普遍地包括处于疾病早期阶段的人，并可能采用基于大型联盟的方法来增加样本量。本文的各部分本身有一个历史弧线，从识别群体差异的诊断病例对照方法开始，到最近在精准医学范式中使用 fMRI 进行个性化治疗的努力，例如个体靶向神经刺激。最后一节旨在汇集上述各节的各个方面，以展望未来。

在诊断领域，小样本量研究显示，使用fMRI的患者和非精神病对照之间存在明显差异，这引起了人们的热情。例如，几项研究表明，精神分裂症患者在工作记忆的“N-back任务”中前额叶激活减少。然而，即使在这些早期研究中，与异质性相关的概念问题也很明显，其中一些研究表明前额叶激活增加，归因于“皮质效率低下”，因此患者即使达到较低的准确性，也可能使用更多的前额叶资源。值得注意的是，早在1998年，样本量非常小，检查了个体水平的激活图，作者得出结论：“六名患者中有五名，包括两名未接受过精神安定药的患者，未能激活DLPFC。此外，还观察到顶叶皮层过度激活的趋势“。虽然作者将这种变异性大部分归因于运动，但他们是有先见之明的，因为没有一个患者使用完全相同的一组体素（大脑区域/回路）在扫描仪中执行任务。这些观察结果在近20年内没有得到跟进，因为绝大多数研究的模板是病例对照比较，在某些情况下，对显示组间差异的区域进行大脑行为与任务表现的相关性。过去五年中出现的工作极大地改变了我们对个体大脑激活和网络连接模式异质性的思考方式，提供了潜在的前进路线图。

随着样本量的扩大和数据驱动的统计方法，越来越明显的是，患者亚组之间存在相对不同的激活模式。同时，当将精神分裂症患者与非精神病对照组或其他诊断组进行比较时，这些模式可能没有差异。例如，在与社会认知相关的任务中，针对异质性解剖的数据驱动分析表明，患者亚组使用不同的大脑区域（以及潜在的神经策略）在扫描仪中完成相同的面部情绪模仿任务。然而，非精神病学对照组也使用相同范围的网络/策略，并且每个策略定义组中患者或非精神病学对照组的频率没有差异。然而，策略/网络利用与社会认知表现之间存在关系，因此“停用”组的参与者相对于“过度激活”和“中间”组的人表现出更好的表现。对较大样本的其他研究表明，与任务相关的 fMRI 网络利用率与各种认知任务的行为表现之间的关系可能沿维度下降。但是，任何单个参与者的尺寸位置都可能因任务而异。

这是否意味着组间（即精神分裂症与非精神病对照）的比较没有信息？最近的数据表明，从多个中心收集的样本量足够大，某些影响较小的发现是可靠的。例如，使用静息态 fMRI，在将精神分裂症患者与对照组进行比较时，似乎确实存在皮质-纹状体-丘脑-皮质网络差异。同时，每个组内都存在个体差异，考虑个性化的内在网络拓扑可以加强结果。通过使用持续时间更长的更高质量的 fMRI 采集，也可以提高这些发现的稳健性。事实上，重复采集对于在个体水平上获得更精确的功能映射可能具有最高价值。具体来说，仅使用重复的人内纵向设计 10 分钟的多回波数据就比独立数据集中 30 分钟的单回波数据产生更好的重测可靠性。

收集非常大的样本量进行横截面组或大脑行为相关性分析是非常昂贵的，并且可能只产生非常小的效应量。此外，这些研究的结果不适用于个体患者水平。因此，与其对 1,000 名患者进行一次扫描的研究，不如对 100 名患者进行一次扫描的研究，每人扫描 10 次可能更有成效。纵向研究可能比横断面方法产生更大的效应量。事实上，最近的一项荟萃分析表明，纵向研究中的效应量可能高出 290%。在个人层面上，旨在识别大脑功能个性化特征的数据表明，即使是六次扫描也足以可靠地识别每个人。

这种纵向方法也可能为解决精神分裂症治疗中的重要临床问题提供机会，与在精神病学以外的专业中取得成功的精准医学方法保持一致。精神分裂症治疗的一个紧迫的临床问题是预后——患者的预后变化很大，高达 40% 的患者最终被归类为治疗耐药。与此相关的是，fMRI测量是否可以捕捉到特定患者对常规治疗有反应或需要氯氮平的可能性，这一点特别令人感兴趣。在短期临床试验中，或在检查长期临床、认知或功能轨迹的观察性研究中，研究访问可以与 MRI 扫描配对。重要的是，这可能不是一个无限的要求。有限数量的功能性脑图轨迹对应于特定的临床轨迹或治疗反应曲线是合理的。如果一项大规模的前瞻性研究可以识别这些特征，那么后续的临床研究可能只需要一两次扫描即可确定患者的轨迹，从而可能为临床决策提供信息。例如，在早期精神病中，一些患者迅速好转并能够恢复工作或上学，而另一些患者则相当挣扎，可能再次住院，或需要更密集的全方位护理。在早期精神病计划的最初几周内获得这些信息，可以更有效地利用有限的资源，为那些最需要它的患者提供服务。

保持在个体水平上，了解患者在任务期间使用的特定网络集，或他/她的个性化功能连接配置文件，可以作为靶向神经刺激的基本信息。例如，更个性化的目标与内存性能的更大改进相关联和抑郁症状。因此，针对峰值连通性的群体平均值可能会为一部分个体带来最大的治疗效果，但会错过大量其他个体的最佳目标。目前资助的临床试验正在寻求确定 fMRI 是否具有临床意义，以改善针对精神分裂症患者认知能力、阴性症状和/或抑郁症状的神经刺激治疗的靶向性。如果被证明是有用的，个人改进的、图像引导的介入精神病学可能会成为现实，将精准医学和个性化医学合二为一。

然而，如果该领域越来越多地转向个性化的方法，我们有责任在研究哪些人方面保持认真和公平。目前，几组精神分裂症患者在 fMRI 研究中的代表性不足。病情最严重的患者，其中一些人无法提供知情同意，在研究中的代表性严重不足。伦理委员会、患者权益倡导者、临床医生和研究人员必须合作改变这种状况。在其他医学领域，最需要帮助的人经常参加临床试验。此外，女性在精神分裂症研究中的代表性不足，部分原因是患病率的差异和疾病严重程度的性别差异。然而，女性健康研究总体上资金不足，并且必须做出更大的努力，将患有精神分裂症的女性纳入 fMRI 研究，特别是使用 fMRI 的临床试验。此外，在这项研究中，少数族裔种族背景的人代表性不足。令人鼓舞的是，资助者正在努力提供和促进更具包容性的研究机会，并要求提供与民族-种族多样性和性别/性别多样性相关的样本招募的理由。最后，我们的样本需要年龄的多样性：例如，有精神分裂症风险的青少年可能具有在整个生命周期中发生变化的功能特征。

最终的问题是，功能磁共振成像在精神分裂症患者的护理中是否具有临床意义。早期的临床指南建议，神经影像学检查应成为精神病首次发作的常规实践的一部分，以确定可能的“器质性”病因。然而，fMRI的任何优势在很大程度上与罕见的、可能可识别的精神病病因无关。相反，fMRI研究应该解决精神分裂症治疗中常规的潜在可操作的临床决策，即，如果fMRI扫描显示对常规抗精神病药物的治疗耐药性特征，或者根据早期神经影像学数据，给定患者是否可能具有持续的功能障碍，因此需要显示重要的社会心理资源。在这种情况下，fMRI的经济成本，以及在某些情况下，对于居住在更偏远地区的患者来说，前往中心的挑战可能是值得的。未来对 fMRI 在预后和治疗反应研究中的效用的评估可能会考虑包括健康经济学分析，以产生切实的临床影响。

参考文献：Functional magnetic resonance imaging in schizophrenia: current evidence, methodological advances, limitations and future directions.

图片