Commun. Biol. | BrainTACO: 一个可探索的多尺度多模态大脑转录组和连接性数据资源

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今天为大家介绍的是来自Katja Buhler团队的一篇论文。探索基因与大脑回路之间的关系，可以通过联合分析来自3D成像数据、解剖数据以及不同尺度、分辨率和模态的大脑网络的异构数据集来加速。为了超越各个资源原始目的的单一视角而生成一个综合视图，需要将这些数据融合到一个共同的空间，并通过可视化手段弥合不同尺度之间的差距。然而，尽管数据集不断扩展，但目前很少有平台能够整合和探索这种异构数据。为此，作者推出了BrainTACO（Brain Transcriptomic And Connectivity Data，大脑转录组和连接性数据）资源，这是一个将异构的、多尺度的神经生物学数据空间映射到一个常见的、分层的参考空间，并通过整体数据整合方案进行组合的选择。为了访问BrainTACO，作者扩展了BrainTrawler，这是一个基于网络的空间神经生物学数据的可视化分析框架，并增加了对多个资源的比较可视化。这使得大脑网络的基因表达分析有着前所未有的覆盖范围，并允许识别在小鼠和人类中可能对连接性发现有贡献的潜在遗传驱动因素，这有助于发现失调连接表型。因此，BrainTACO减少了计算分析中通常需要的耗时的手动数据聚合，并通过直接利用数据而不是准备数据来支持神经科学家。BrainTrawler，包括BrainTACO资源，可以通过网址https://braintrawler.vrvis.at/访问到。

越来越多的证据表明，通过多模态数据整合方法理解人类行为及其在精神障碍中的损害，比单独分析神经生物学指标更为有效。最近在神经影像学方面的进展使得大型大脑计划和联盟能够创建庞大的数据资源，这些数据可以被进一步挖掘以获得更深入的见解。然而，从不同来源收集这些数据进行比较和探索会带来几个挑战，因为它们是在不同的系统中获取的，可能在分辨率、解剖尺度或采样密度上有所不同。一个必要的第一步是将数据映射到一个共同的参考空间，以确保对齐（对于影像数据）并使用相同的大脑区域本体进行注释。

许多提供转录组数据的神经科学资源都提供了交互式的基于网络的可视化工具，用于访问和探索。Keil等人提供了这样一个网站的全面收集。虽然这些资源为科学家提供了无需高级计算专业知识即可访问的方式，但它们主要适用于单一数据集，也就是说，它们很少提供跨多个数据集和模态的工作流程。

图1

在本文中，作者提出了一个整体数据整合方案，用于映射不同尺度、空间和解剖分辨率以及采样和获取类型的异构大脑数据（图1）。BrainTACO是一个资源，包括批量和单细胞/核RNA测序、原位杂交以及基于微阵列的转录组数据，以及映射到共同分层参考空间的结构和功能连接。为了使BrainTACO易于访问，作者在之前的工作基础上构建了BrainTrawler，这是一个工具，可以在3D渲染和2D切片视图中同时可视化体积、几何和连接性数据，它可以迭代地整合来自社区和不同物种的额外异构数据集。作者扩展了BrainTrawler以整合、存储和查询各种资源的数据集。通过作者基于空间索引的数据结构，它能够自动聚合并交互式探索大规模、高分辨率的空间连接性和不同尺度上的基因表达数据的图像集合。作者扩展了数据结构，以整合基于样本的区域级数据集（即从大脑区域采样的），如微阵列基因表达数据或RNA测序的计数矩阵。在这里，可以根据用户定义的兴趣区域实时聚合单个数据集级别的样本，以便在相同的解剖水平上比较不同数据集，而不受其原始分辨率和尺度的限制。

系统介绍

BrainTrawler是交互式、基于网络的可视化分析框架的早期版本之一。最初，它的设计目的是探索大规模的大脑连接性数据，例如结构连接性，并在小鼠大脑中对这些连接进行基因表达层面的分析。作者在这项工作上进行了扩展，以处理小鼠和人类的大规模转录组数据集，不仅要展示基因在哪里表达，还要展示不同细胞类型以及发育或生理条件下表达的差异。

图 2

探索与大脑连接相关的基因表达的方式与Ganglberger等人之前介绍的类似，见图2：首先，用户定义一个感兴趣的体积（VOI），这可以是任意手动定义的区域（通过画笔工具），或是一个大脑区域（图2a，黄色区域）。对于这个VOI，可以执行基因表达查询，该查询计算所有已对齐到参考空间内VOI中的所有数据集的平均表达。结果可以通过用户定义的过滤器进行细化，即选择元属性数据，如特定的细胞类型、表型等。这种方法提供了特定细胞类型和大脑区域内复杂基因表达模式的简化表示，使得比较关键差异时不丢失重要信息的可视化分析方法变得易于接近。为了提供与其他细胞类型或整个大脑相关的基因表达差异的见解，也可以应用细胞类型特异性（即一种细胞类型的基因表达与其他细胞类型相比）和区域特异性（即VOI的基因表达与整个大脑相比）查询，提供更全面的基因表达景观理解。

此类查询的结果是具有聚合基因表达的基因列表。图2c展示了如何将多个查询结果在平行坐标系统中进行比较，这允许通过它们的基因表达来过滤多个基因列表。图中的每个轴代表一个基因表达查询的结果，因此代表了查询区域内基因表达的水平。每条绘图线代表一个基因。可以通过在轴上绘制画笔来选择/过滤具有特定基因表达模式的基因（如图2c下部的表中所示）。由于不同VOI的查询可以进行比较，可以使用此方法对连接性数据的源区域和目标区域进行基因表达分析。图2a、b展示了VOI的聚合出站结构连接性，以红色显示。图2a中的黄色VOI代表源区域，而图2b中的黄色区域代表聚合连接的（最强）目标区域。图2c中可以看到源VOI和目标VOI的基因表达比较。在这里，用红色标记的轴是在源VOI进行的基因表达查询的结果，绿色轴是目标VOI的结果，为不同示例选择的数据集和细胞类型执行的查询。

图 3

可用数据集的增加以及它们固有的复杂性（例如来自多种细胞类型、发育状态等的样本）使得有必要执行大量的表达查询，以涵盖感兴趣的基因的所有可用信息。因此，作者扩展了BrainTrawler的功能，通过开发一个轻量级界面（BrainTrawler LITE）来联合可视化多个资源的基因表达。BrainTrawler LITE的基本用户界面元素是数据集覆盖的热图（见图3a）。每个热图瓦片代表某个特定大脑区域（列）的某个数据集（行）的样本大小/图像数量分布。通过点击热图瓦片，可以选择这些数据进行进一步调查：要么在基因集层面，通过输入基因列表（见图3b），要么在全基因组层面（见图3c），类似于基因表达查询。结果可以导出为图像或制表文本文件，供以后使用或分享。

编译 | 黄海涛

审稿 | 曾全晨

参考资料

Ganglberger, F., Kargl, D., Töpfer, M., Hernandez-Lallement, J., Lawless, N., Fernandez-Albert, F., ... & Bühler, K. (2024). BrainTACO: an explorable multi-scale multi-modal brain transcriptomic and connectivity data resource. Communications Biology, 7(1), 730.