R语言非线性混合效应 NLME模型(固定效应&随机效应)对抗哮喘药物茶碱动力学研究

简介

茶碱数据

head(thdat)

此处，时间是从抽取样品时开始给药的时间（h），浓度是测得的茶碱浓度（mg/L），体重是受试者的体重（kg）。

12 名受试者在时间 0 时接受了 320 mg 茶碱。

让我们绘制数据，即浓度与时间的关系：

plot(data=theo.data2) +eo_ine(oaes(group=id))

数据的个体差异

我们还可以在 12 个单独的图上绘制 12 个单独的浓度分布图，

pl + geom\_line() + facet\_wrap(~id)

这12个人的模式是相似的：浓度首先在吸收阶段增加，然后在消除阶段减少。然而，我们清楚地看到这些曲线之间的一些差异，这不仅仅是由于残差造成的。我们看到病人吸收和消除药物的速度或多或少。

一方面，每个单独的特征将通过_非线性_ 药代动力学 (PK) 模型正确描述 。

另一方面，人口方法和混合效应模型的使用将使我们能够考虑这种 _个体间的变异性_。

将非线性模型拟合到数据

将非线性模型拟合到单个患者

让我们考虑本研究的第一个主题（id=1）

 the.dat.dta$id==1 ,c("tme)\]
plot(data=teo1

我们可能想为这个数据拟合一个 PK 模型

其中 (yj,1≤j≤n) 是该受试者的 nn PK 测量值，f 是 PK 模型，ψ是该受试者的 PK 参数向量， (ej,1≤ j≤n)是残差。

对该数据写入具有一阶吸收和线性消除的单室模型

其中 ψ=(ka,V,ke) 是模型的 PK 参数，D 是给予患者的药物量（此处，D=320mg）。

让我们计算定义为 ψ 的最小二乘估计

我们首先需要实现PK模型：

pk.od <- function(pi, t){
  D  <- 320
  ka 
  V  
  ke 
  f  <- D\*a/V/(a-k)\*(exp(-e\*t)-exp(-k\*t))

然后我们可以使用该 nls 函数将此（非线性）模型拟合到数据

nls(neatin ~p.me1(psi, time))
coef(km1)

并绘制预测浓度 f(t,ψ^)

e. <- dafme(tm=sq(0,40,=.2))
w.pd1 <- pedct(pk, newaa=wdf)
line(da=new., aes(x=tie,y=re1))

将独特的非线性模型拟合到几个患者上

与其将这个 PK 模型拟合到单个患者，我们可能希望将相同的模型拟合到所有患者：

其中（yij,1≤j≤ni）是受试者i的ni PK测量值。这里，ψ是N个受试者共享的PK参数的向量。

在该模型中，ψ 的最小二乘估计定义为

让我们将该nls 函数与来自 12 个受试者的合并数据一起使用 。

 nls(ocetn ~ kme1(ps, tme)

nll <- predct(kmll, ewta=n.f)
p+geom_line(ewd,astm,=rdal,clu="390" )

这些估计的 PK 参数是典型的 PK 参数，并且该 PK 曲线是该患者样本的典型 PK 曲线。