Nature Mental Health：成瘾的神经影像学生物标志物

摘要：作为一种神经生物学过程，成瘾涉及与物质相关的病理性模式以及一系列具有慢性和复发性病程的行为。神经影像学技术能够在从神经递质受体到大规模脑网络的多个尺度上评估大脑活动、结构、生理和代谢情况，为探究物质使用障碍所涉及的核心神经过程提供了独特的视角。通过神经影像学识别出的奖赏和显著性处理、反应抑制、内感受和执行功能等神经基础方面的异常，有助于开发药物、神经调节和心理治疗干预措施，以调节紊乱的神经生物学过程。闭环或开环干预可以将这些生物标志物与神经调节实时或离线整合，实现刺激参数的个性化设置，从而进行精准干预。本分析概述了成瘾医学中的神经影像学方法、潜在的神经影像学生物标志物，以及它们在生理和临床方面的相关性。同时，还讨论了将这些潜在生物标志物从实验室转化到临床应用所面临的未来方向和挑战。

1. 引言

物质使用障碍（SUDs），包括酒精使用障碍，在全球范围内导致了大量且不断增加的死亡率和发病率。仅在美国，每年与物质使用障碍相关的医疗保健、生产力损失和执法成本估计就超过 4000 亿美元。正如其名称所示，物质使用障碍传统上被视为 “物质使用” 方面的障碍，但越来越多的证据表明，这种有害的物质使用既是由广泛的大脑改变所驱动的，同时也会导致大脑改变，而这些大脑改变是比物质使用本身更广泛的认知和行为表现的基础。自早期的气脑造影研究揭示了慢性酒精使用者存在大脑普遍萎缩以来，数十年的神经影像学研究逐渐推动了向物质使用障碍 “脑部疾病” 模型的转变。在这个基于神经影像学的模型中，遗传、发育、社会和生物学等多方面的影响共同作用于核心神经认知异常：滥用药物会使中脑皮质边缘奖赏网络敏感化，导致对与药物相关的刺激过度赋予显著性；基底神经节和扩展杏仁核中的反奖赏和应激系统反应过度，引发戒断症状和负性情感状态，这也可能促使人们使用物质；而以额叶前区为中心的执行控制网络受到破坏，自上而下的额叶控制能力下降，导致物质使用行为失控。

鉴于可以使用神经影像学技术客观评估物质使用障碍中的神经异常，人们越来越有兴趣利用神经影像学为物质使用障碍的临床护理和干预措施的开发提供依据。目前，对物质使用障碍的客观测量方法局限于检测生物样本中的精神活性物质或其代谢物，或者反映物质使用的毒性作用。这些物质使用的测量方法并未考虑成瘾背后的神经认知过程，因此在识别高危个体、提供预后信息或指导干预措施方面作用有限。在这种背景下，神经影像学技术提供了可以作为物质使用障碍 “生物标志物” 的客观测量指标，有助于将神经科学研究成果转化为临床应用。这与精准精神病学的广泛趋势相呼应，也与在精神病学实践和研究中更广泛地开发和利用所谓生物标志物的努力相一致。神经影像学生物标志物能够指示物质使用障碍中大脑结构和功能的特定异常，具有三方面的优势。首先，它们为了解物质使用障碍患者疾病和康复的潜在神经生物学机制提供了直接途径；其次，它们为开发新的治疗靶点提供了方向，并为干预措施的有效性提供了神经生理学证据；第三，基于机制的生物标志物可直接用于临床，用于区分物质使用个体的不同亚群，为具有特定大脑异常的患者提供个性化干预和持续监测的依据。

需要注意的是，脑部疾病模型并不是对成瘾病因的唯一解释。例如，其他解释认为成瘾是一种选择障碍，可能是由于缺乏替代强化物；一些人对成瘾是否是一种 “疾病” 提出质疑；还有人认为，神经生物学解释不应比其他解释更具优先权。此外，脑部疾病模型在科学、哲学和政治层面都受到了批评。虽然人们普遍认为酒精和物质使用障碍涉及大脑变化，但也有人认为，目前的神经生物学证据可能不足以得出神经生物学功能障碍是成瘾的特定和主要原因这一结论。然而，尽管我们认为迄今为止的成瘾神经影像学文献与成瘾的脑部疾病模型相符，并支持神经影像学生物标志物的开发，但对于后者而言，严格遵循前者并非必要条件。根据美国食品药品监督管理局 - 美国国立卫生研究院（FDA - NIH）生物标志物工作组的定义，生物标志物是 “一种可测量的特定特征，用于指示正常生物过程、致病过程，或生物对某种暴露或干预（包括治疗性干预）的反应”。无论成瘾性障碍是否主要由神经功能障碍引起或维持，与成瘾和康复的特定机制相关的大脑结构或功能异常的神经影像学生物标志物，都有助于揭示神经病理学，促进干预措施的开发，并指导临床护理。一个相关的例子是高血压：虽然该疾病在很大程度上可能由社会和环境因素引起，但这并不影响血压作为诊断和监测高血压以及开发干预措施的生物标志物的重要性。

为了为讨论物质使用障碍中潜在的神经影像学生物标志物奠定概念框架，我们将概述转化成瘾神经科学中神经影像范式的现状。这一概述基于对 ClinicalTrials.gov 上自创建至 2021 年 11 月 17 日期间注册的 409 项协议中神经影像结果测量的系统回顾。这 409 项协议共使用了 479 种成像方式和 688 种神经影像结果测量方法，广泛地反映了神经影像学在成瘾神经科学临床相关应用中的情况。我们通过对 2023 年 11 月 10 日之前的 61 项关于物质使用障碍神经影像学生物标志物的荟萃分析进行系统回顾，进一步补充了这一讨论，并突出了在不同背景和诊断的荟萃分析中均有重复出现的生物标志物。随后，我们将根据 FDA - NIH 生物标志物工作组提出的分类法，讨论可能为物质使用障碍开发的不同神经影像学生物标志物，并强调挑战和未来方向，以便让临床医生和研究人员了解神经影像学生物标志物研究中的机遇和挑战。

2. 结果

本分析基于两项系统回顾。第一项回顾涵盖了包含神经影像结果测量的物质使用障碍临床研究协议，这些协议是通过在 ClinicalTrials.gov 数据库中查询自创建至 2021 年 11 月 17 日的数据获得的。最终筛选出 409 项协议。第二项系统回顾在 PubMed 上进行，重点关注物质使用障碍神经影像学研究的荟萃分析，共找到 61 项荟萃分析，并从中提取了 83 项荟萃分析结果。在本文中，我们试图围绕在各种物质使用障碍中均成立的重复研究结果展开讨论，但有些发现仅适用于特定的物质使用障碍，在这些情况下我们会特别指出具体的疾病。还需要注意的是，纳入的协议和荟萃分析中的神经影像测量和发现并不构成经过验证的生物标志物：任何客观测量都需要经过广泛的验证过程才能成为真正的疾病或康复生物标志物，而我们讨论的这些测量指标均未达到这一标准。挑战和未来方向部分将讨论关键的验证步骤。这两项系统回顾旨在突出物质使用障碍中重复出现的神经影像研究结果，并展示神经影像方式在临床研究中已被用于的不同探索目的。这些目的或 “使用背景” 根据生物标志物的相应类别进行分组，以概述哪些测量指标可能成为真正的物质使用障碍神经影像学生物标志物，并引发对在这一过程中需要克服的挑战的讨论。

3. 成瘾医学中的神经影像方式

随着时间的推移，几乎所有物质使用障碍的神经影像范式在临床应用中的关注度都有所提高，在我们的系统回顾中，87.3% 的协议始于 2010 年或更晚。酒精（N = 139）和尼古丁使用障碍的情况尤为如此，而且越来越多的协议将神经影像学作为可卡因（N = 44）、大麻（N = 36）和阿片类药物（N = 31）使用障碍的结果测量指标（图 1a）。对使用神经影像范式的兴趣增加也反映在已进行的荟萃分析中（需要注意的是，其中有三项研究是综合分析而非荟萃分析，为简便起见，我们统一用荟萃分析来指代这些研究），所有这些荟萃分析均在 2011 年之后进行，其中超过一半（61 项中有 31 项）是在过去三年进行的。大多数荟萃分析是针对多种物质进行的（N = 28），其次是仅针对酒精的研究分析（N = 13）。除了一些例外情况，成瘾神经科学中的神经影像范式大致可分为 “结构” 成像技术，用于静态探测大脑结构；“功能” 范式，用于评估扫描过程中与大脑功能相关的信号变化；以及 “分子” 范式，用于评估大脑内重要分子 / 代谢物的静态或动态分布。这些不同的范式正从多尺度的角度聚焦于物质使用障碍中的大脑变化，并可能用于开发与临床相关的生物标志物。

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图 1 基于年份和物质的神经影像协议分布

3.1 大脑结构

虽然有少数研究使用计算机断层扫描来探究物质使用障碍中的大脑结构改变，但在成瘾神经科学中，最常用的结构神经影像范式可能是结构磁共振成像（sMRI）。在我们的试验数据库中，有 35 项协议仅将其作为唯一的神经影像范式，另有 27 项协议将其与其他范式结合使用（图 1b）。在回顾的荟萃分析结果中，83 项中有 22 项是通过 sMRI 观察到的异常。利用 MRI，基于体素的形态测量等算法可以分离并量化灰质。对这些及类似技术的荟萃分析显示，在多种不同的物质使用障碍中，大脑皮质和皮质下区域广泛存在灰质损失 ，不过有证据表明，戒断后这些灰质损失可能会有所恢复。对来自数千名不同类型物质使用障碍患者的 MRI 数据进行的 “综合分析” 也显示出整体灰质损失，特别是在脑岛、前额叶和顶叶皮层，并且表明使用的严重程度可能与杏仁核和伏隔核体积减小相关，这在酒精使用障碍中尤为明显。同时，利用弥散加权成像对白质结构的研究广泛揭示了在多种物质使用障碍中，连合纤维、内囊和胼胝体存在白质退化。观察到的灰质和白质结构变化可能解释了物质使用障碍患者在高级认知过程和自下而上的过程中的缺陷，额叶、顶叶和脑岛皮层区域在这些过程中发生了显著改变，这些区域参与内感受、注意力和执行控制，而杏仁核和伏隔核则与自下而上的奖赏和情感处理相关。

3.2 大脑功能

虽然结构神经影像范式很有用，但大脑在执行任务时，甚至在闲置或睡眠时也处于持续活动状态，而这些丰富的神经动态变化是物质使用障碍典型的认知 - 行为特征的基础。这就需要使用功能性神经影像范式，它可以在执行各种任务时或休息时测量大脑活动。例如，“线索反应范式” 包括呈现与物质相关的刺激，如图像、气味或味道，以评估对这些线索的神经反应性和敏感性，在我们的协议数据库中有 130 项协议使用了该范式。其他任务可用于探究奖赏处理的其他方面（在所有协议中有 42个实例，在荟萃分析结果中有 6 项）、反应抑制（在所有协议中有36 个实例，在荟萃分析结果中有 3 项）和决策制定（在所有协议中有 22 个实例，在荟萃分析结果中有 1 项），所有这些过程的神经回路在物质使用障碍中都会受到影响（图 2）。

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图2 已注册试验和荟萃分析中神经影像结果测量的特征

第一类主要的功能性神经影像结果是 “血流动力学” 技术，包括基于血氧水平依赖（BOLD）和动脉自旋标记的功能磁共振成像（fMRI）、功能近红外光谱（fNIRS）和脑灌注成像方法。在成瘾神经科学中最常用的神经影像范式是 fMRI，在 409 项协议使用的 688 个神经影像结果测量中，有 412 个实例将 fMRI 作为结果测量指标（图 1b和图 2a）。此外，在物质使用障碍神经影像研究的荟萃分析中，有 39 项荟萃分析结果来自仅包含 fMRI 研究（30 项结果）或与其他方式结合的研究（图 2b）。大量基于任务的 fMRI 证据表明，奖赏处理过程中存在干扰，药物线索暴露会导致边缘回路的级联过度激活，这些回路与价值评估和显著性处理相关，同时破坏前额叶控制，最终可能导致药物使用。然而，静息状态 fMRI 研究表明，物质使用障碍与执行控制网络中的连接较弱，以及显著性、奖赏和 “默认模式” 网络内部和之间的耦合较强有关，这可能解释了反应抑制受损和药物的异常显著性。其他血流动力学范式也得出了类似的结果，观察到物质使用障碍患者的额叶中部和眶额叶皮层等区域存在功能和灌注异常。

第二类功能成像方式侧重于大脑的电生理特性：脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）分别通过颅外探头记录大脑活动时产生的电场和磁场，以推断潜在的大脑活动。由于成本低且便携，EEG 是更常用的范式，在我们的协议数据库中有 74 个实例（在荟萃分析数据库中有 8 项结果），而使用 MEG 的协议只有 1 项。任务执行期间诱发的事件相关电位通常根据潜在的认知过程分为不同成分。例如，有证据表明，药物线索诱发的事件相关电位的 P300 成分可能与物质使用障碍患者的奖赏评估有关，而晚期正电位与物质使用动机有关，而错误相关负电位和反馈相关负电位成分则与认知控制和自我调节有关。另一种方法是将记录的 EEG 或 MEG 信号分解为具有不同频率的特定 “频段”，这揭示了阿片类药物和酒精使用障碍患者 EEGβ 频段功率的降低。与 fMRI 和 fNIRS 一样，EEG 记录也揭示了物质使用障碍患者的网络层面变化。例如，顶叶与其他脑区之间的通信中断，以及全局整合和局部专门化连接性的降低。

3.3 大脑生物化学

在分子水平上，正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）使用在组织中具有特定分布模式的放射性示踪剂。精神病学中的 SPECT 和 PET 成像越来越多地使用已知优先结合感兴趣分子的复杂配体，以探测大脑中特定神经递质系统的密度和结合潜力，以及药物或认知和行为任务期间神经传递的动态变化。磁共振波谱（MRS）是另一种研究大脑分子浓度的方法，它利用磁共振而非电离辐射来评估不同代谢物以及神经递质（如谷氨酸、GABA 和谷氨酰胺）的相对水平。

这三种方式在我们的协议数据库中均被用作结果测量指标，其中 PET 有 70 个实例，SPECT 有 7 个实例，MRS 有 40 个实例（图 2a），并且有 16 项PET/SPECT 的荟萃分析结果。PET 和 SPECT 研究表明，物质使用障碍中多巴胺转运体和 D2 多巴胺受体的可用性持续下调，尤其是纹状体中的 D2 受体，其下调与强迫性药物使用有关。最近的几项荟萃分析在兴奋剂使用障碍中广泛证实了这一点。在这种改变的慢性状态下，药物线索会触发急性多巴胺释放和药物渴望。这些观察结果以及多巴胺合成和释放的进一步异常，与奖赏网络中功能失调的多巴胺能神经适应性变化一致，并且伴随着其他神经递质系统的变化，这些变化与物质使用障碍中观察到的神经认知异常有关，例如可能与情感调节失调相关的血清素能系统破坏，以及可能解释耐受性和依赖性的阿片能系统下调。与此同时，MRS 研究的荟萃分析揭示了额叶和扣带回区域 N - 乙酰天冬氨酸水平的降低，这表明神经元和轴突的活力下降；还有研究报告了前额叶皮层和基底神经节中谷氨酸和 GABA 水平的异常，这些异常与物质使用障碍的严重程度和认知功能相关。这些发现表明，神经递质异常可能解释了物质使用障碍患者在注意力和执行功能方面观察到的一些神经认知异常。

4. 成瘾的神经影像学生物标志物

鉴于在物质使用障碍的不同方面都观察到了大脑异常，人们正在努力将这些大脑异常用作特定使用情境下的生物标志物。前面讨论的神经影像技术各有优缺点，因此每种技术可能更适合在特定情境下或针对不同的物质使用障碍使用。前面讨论的对已注册协议的系统回顾预期会发现，大多数神经影像学生物标志物用于测量试验中干预措施的效果。然而，神经影像学生物标志物的作用可以超越治疗反应评估。FDA - NIH 生物标志物工作组正式定义了不同类型的生物标志物，它们对应于成瘾、康复和临床干预的不同阶段：在物质使用障碍的背景下，“易感性” 生物标志物表明个体患物质使用障碍的风险，“诊断” 生物标志物可以区分患有物质使用障碍的个体与使用物质但未患物质使用障碍的个体，或区分物质使用障碍的不同临床相关亚型。对于已确诊物质使用障碍的个体，“预后” 生物标志物可以预测患者未来复发或缓解的进展情况，“监测” 生物标志物可以随时间测量以评估变化。

在开发或实施物质使用障碍的临床干预措施时，“预测” 生物标志物可以预测干预措施的临床影响，“安全性” 生物标志物可以用于评估干预措施或新物质的安全性，而 “反应” 生物标志物反映个体对干预措施的反应，在某些情况下，可以用作 “替代终点”：即在实际临床结果出现之前，能够证明干预措施可能具有临床有效性的生物标志物。图 3展示了物质使用障碍和干预的不同阶段的示意图。需要注意的是，单个神经影像测量指标在不同情境下可能具有多种生物标志物的作用。例如，较高的基线腹侧纹状体 fMRI 药物线索反应性可以在扫描后 3 个月区分复发性兴奋剂使用障碍患者和非复发性患者（预后），并预测酒精使用障碍患者对纳曲酮的临床反应（预测） 。同时，酒精使用障碍患者的纹状体线索反应性可以通过治疗降低（反应）。这些相互印证的证据可以支持生物标志物的临床有效性。

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图3 物质使用和物质使用障碍及其治疗干预的阶段以及相应生物标志物类型的示意图

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图4 已注册协议中各种物质使用障碍和神经影像方式报告的潜在神经影像学生物标志物

基于对所回顾协议结构的评估，409 项协议共使用了 510 种神经影像测量指标作为潜在的物质使用障碍生物标志物。图 4按生物标志物类型、物质和神经影像方式对这 510 种潜在的基于神经影像的生物标志物进行了分类。从荟萃分析的系统回顾中发现，在多项神经影像研究的荟萃分析中，这些标志物中有几种在多种物质使用障碍或使用情境中都有提及。在我们的数据库中，有 55 项荟萃分析观察到了这些提示性结果。以下各节将更详细地回顾这些生物标志物类型。在物质使用障碍和干预的不同阶段，预测性生物标志物可以预测治疗反应，反应性生物标志物可以反映干预的生理影响，并有可能作为替代终点来代替临床结果，而安全性生物标志物可以帮助评估临床或非临床环境中使用的各种物质的潜在危害。

4.1 用于评估的神经影像学生物标志物

神经影像学生物标志物在物质使用障碍中最直接的应用是用于评估，因为从理论上讲，患有和未患有物质使用障碍的个体之间在大脑结构、功能或生物化学方面的任何差异，至少都可以用来支持疾病的存在。因此，在我们对临床研究协议的系统回顾中，确定了 110 种潜在的评估性神经影像标志物，在对物质使用障碍神经影像研究的荟萃分析中确定了69 种。然而，单纯的诊断可能并非神经影像学生物标志物的最佳用途。目前，诊断最终依赖于相对廉价的临床访谈，而神经影像学生物标志物的额外益处尚不清楚。神经影像学生物标志物在临床相关的亚型分类、预后和患者监测方面可能更有前景。

4.2 用于诊断、亚型分类和易感性评估的生物标志物

可以想象，对物质使用障碍有用的评估性神经影像学生物标志物可分为几种使用情境。其中之一是诊断生物标志物，它用于区分健康的物质使用和有障碍的物质使用，而不是区分患有物质使用障碍的个体和不使用物质的个体，因为仅基于自我报告和物质使用量来区分物质使用障碍和未发展为物质使用障碍的物质使用者是很困难的。在我们的系统回顾数据库中，在各项协议中确定了 88 个潜在的诊断生物标志物实例（图 4），在荟萃分析中确定了 68 个（图 2b）。几种神经影像学生物标志物可能有助于区分患有不同类型物质使用障碍的人和未患该障碍的人。例如，与少量饮酒者相比，酒精使用障碍患者在背侧纹状体对酒精线索诱导的 BOLD 信号可能更强，而在腹侧纹状体则较弱；大麻使用障碍患者的眶额叶皮层体积比未发展为物质使用障碍的物质使用者更小。鉴于最近提出的 “成瘾前期” 类别，这些诊断生物标志物在物质使用障碍的分期中可能特别相关。诊断生物标志物的另一个用途是区分具有相同诊断但潜在神经认知病理不同的物质使用障碍患者。例如，主要为了 “缓解负面情绪” 而大量饮酒的人，与“为了奖赏” 而饮酒的人相比，在背侧纹状体对酒精线索诱导的BOLD 信号更强。

另一类有用的评估生物标志物是易感性标志物，即能够在没有可诊断疾病的情况下预测高危个体发展为物质使用障碍的生物标志物。在注册的协议中只有两项、在一项荟萃分析中有一项涉及潜在的易感性生物标志物，这需要对健康参与者进行物质使用障碍发展情况的研究。以前的许多物质使用障碍易感性神经影像研究都是在青少年中进行的，由于纹状体多巴胺能重组相关的奖赏缺陷，以及边缘情感和奖赏系统比前额叶控制回路发育更快，青少年特别容易开始使用物质并发展为物质使用障碍。与这一理论一致，基于任务的 fMRI 研究表明，在奖赏任务中背侧纹状体过度激活可能是物质使用易感性的一个标志物，并且与同时存在的外化精神病理学相关，奖赏相关的伏隔核和眶额叶区域对酒精线索的更强反应可以区分那些发展为大量饮酒的个体。此外，反应抑制的 fMRI 研究表明，抑制过程中额顶叶活动减弱以及抑制失败时的过度激活可以预测物质使用的开始。结构 MRI 研究也得出了类似的结果：参与奖赏处理和决策的前额叶 - 边缘区域体积较小和白质完整性较低，可能是物质使用开始和物质使用障碍发展的易感性标志物。

4.3 用于预后和监测的生物标志物

随着前瞻性和纵向研究数量的增加以及样本量的扩大，研究神经影像参数与后续临床轨迹之间的关系成为可能，这有助于开发预后生物标志物，在我们对研究协议的系统回顾中有 20 个这样的例子。这些生物标志物在临床上的一个重要用途是比仅依靠自我报告或行为任务表现更准确地预测戒断个体的复发情况。基于任务的 fMRI 研究表明，那些在反应抑制时需要较高神经激活的个体更容易复发，即使他们在行为任务中的表现正常 ，并且基线时伏隔核对药物线索的反应性可能比传统测量方法更准确地预测复发。

静息态 fMRI 进一步表明，执行控制网络中区域间同步性较弱可能导致反应抑制能力较差，并且可以预测复发。

随时间测量的神经影像学生物标志物也可用作监测生物标志物，有助于了解神经认知病理的发展和缓解情况，从而补充临床诊断信息。这些生物标志物的开发具有一定难度，因为它们需要重复进行神经影像测量，并且需要建立其与临床状态和临床相关表型随时间变化的对应模型。在我们的数据库中，没有协议或荟萃分析具备有助于开发潜在监测生物标志物的必要结构。尽管如此，许多将神经影像结果用于潜在监测标志物的研究主要集中在戒断期间的神经恢复方面：纵向研究表明，物质使用障碍患者额叶皮层的灰质和白质退化在戒断后可以恢复 ，在 PET 和 SPECT 研究中，甲基苯丙胺使用障碍患者纹状体中的多巴胺转运体在戒断期间可以恢复 。

一个引人注目的发现是，物质使用障碍患者在戒断后会出现药物渴望的 “潜伏期” 和积累现象，这可能使他们更容易复发。另一项研究表明，这种 “渴望潜伏期” 反映在晚期正电位的幅度上，晚期正电位是对药物线索注意力偏向的一个标志物，在戒断期间呈现出预期的抛物线轨迹，而这一特征仅依靠自我报告的测量方法可能会被忽略。

4.4 用于干预的生物标志物

或许，神经影像学生物标志物在干预情境中的应用比在物质使用障碍的诊断、预后或易感性评估中更为重要。例如，它们可用于开发或实施干预措施，在临床试验或精神科实践中客观评估干预措施的神经生理影响，或者预测干预结果，从而为干预措施的选择提供指导。此外，与线索诱导的渴望和奖赏处理等认知过程相关的神经影像学生物标志物可以直接成为干预的目标。根据我们对 ClinicalTrials.gov 协议的系统回顾，在物质使用障碍的观察性研究中确定的一些多尺度大脑异常正在作为潜在的干预生物标志物进行研究。图 5展示了其中的一些例子。包含潜在干预生物标志物的协议在协议数据库中占大多数，共有 400 个潜在生物标志物。这并不奇怪，因为我们回顾的是ClinicalTrials.gov 上的协议，其中大多是干预性研究。然而，在荟萃分析中，只有 14 个与干预使用情境相关的发现实例。

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图5 物质使用障碍试验中作为潜在神经影像学生物标志物的多尺度大脑异常

4.5 干预反应和安全性的生物标志物

物质使用障碍干预措施的有效性通常通过测量其对药物使用的影响来评估，但这种方法对神经认知恢复的信息提供较少。一类典型的干预生物标志物是反应生物标志物。在干预措施开发的早期阶段，“药效学” 反应生物标志物可以表明治疗对物质使用障碍中公认重要的神经影像学生物标志物产生了影响，并对这种影响的强度和位置提供一定的估计。在我们的系统回顾中，各项协议共将 365 个神经影像结果用作潜在的反应 / 药效学生物标志物，在荟萃分析中发现了 13 个神经影像反应标志物。反应生物标志物可用于筛选候选治疗方法，并优先选择那些可能有效的方法，就像美国国家心理健康研究所的 “快速失败” 计划那样。在这种情况下，研究可以集中在针对物质使用障碍大脑基础的疗法上。例如，药物 fMRI 研究表明，巴氯芬可以抑制增加的药物线索反应性 ，PET 成像可以直接测量各种疗法对神经递质系统的剂量依赖性影响。

反应生物标志物中一个更具体且更具影响力的子类是替代终点。这些神经影像测量指标不仅与疗法的临床效果相关，而且在物质使用障碍中，在干预和临床效果之间的生理途径中起着因果作用。医学中替代终点的一个典型例子是血压，它被广泛接受为临床试验中的一个结果测量指标，因为已知降压药物通过降低高血压带来临床益处，尽管血压本身并不是一个临床终点。严格的临床试验可能能够确定，像背外侧前额叶皮层刺激这样的疗法对渴望的影响是通过调节与线索相关的神经激活和连接来介导的，从而推动替代终点的发展。

在干预过程中，随时间评估的生物标志物也可用作监测生物标志物，以建立神经影像学生物标志物与临床反应之间的联系。例如，在一项针对酒精使用障碍的纳曲酮试验中，多次成像显示纳曲酮从基线开始降低腹侧纹状体的 fMRI 药物线索反应性，且降低幅度越大，临床反应越好 ；在治疗期间和治疗后，可以通过EEG 或 MEG 记录事件相关电位，以证明与注意力偏差或错误处理相关的事件相关电位成分恢复正常 。

虽然我们将显示新化合物神经影响的标志物归类为反应生物标志物，因为其相关协议并未明确使用它们来指示干预措施的安全性，但神经影像学生物标志物也可用于评估成瘾医学中各种感兴趣化合物的安全性和毒性。一个例子是利用神经影像为正在进行的关于电子烟产品安全性的讨论提供信息，fMRI 已被用于证明吸电子烟可能会立即引起感觉运动区域的激活 ，并且甜味产品可能与尼古丁含量协同作用，增加电子烟对伏隔核反应性的影响 。另一个相关的应用场景是评估镇痛药物的滥用潜力。许多这类治疗药物，尤其是阿片类药物，可能会导致一些个体成瘾，而安全性神经影像学生物标志物可在药物开发和治疗过程中作为早期预警信号 。安全性神经影像学生物标志物也可用于评估酒精和阿片类药物对有成瘾遗传易感性个体（如具有某些多巴胺和阿片受体基因变体的个体）大脑的影响。

4.6 用于治疗靶向和实施的生物标志物

目前物质使用障碍干预措施的有效性数据仍然不一致，这就需要开发更有效的干预措施，并对物质使用障碍患者进行亚型分类，以制定个性化的治疗方案 。除了提供有关治疗对神经影响的信息外，神经影像学生物标志物还可以通过反映患者的基线或动态变化的神经状态，实现针对个体的物质使用障碍治疗。例如，根据每个患者异常网络的重要枢纽进行脑刺激，因为电和磁神经调节具有依赖于连接性的效应 ，并且有人提出，sMRI 和 fMRI 都可用于优化对物质使用障碍患者抑制性额顶网络的刺激 。最近的观察证据进一步支持了针对特定网络进行干预的重要性，该证据表明，影响与扣带回、前额叶、岛叶和颞叶区域功能连接的脑损伤可以持续诱导物质使用障碍患者缓解 。除了使用基线神经影像外，更先进的技术正在为同步神经调节和脑成像开辟道路。这些技术包括同时进行脑电图（EEG）、脑磁图（MEG）、功能近红外光谱（fNIRS）或 fMRI 的经颅磁刺激和经颅直流电刺激 。这些方法可以立即读取神经调节对网络活动的影响，并可用于开发 “闭环” 刺激系统，在该系统中，神经调节可根据实际情况动态调整，以实现最佳效果 。最后，与物质使用障碍相关的不良症状（如渴望）相关的 EEG 和 fMRI 生物标志物已成功应用于神经反馈训练，在该训练中，烟草或酒精使用障碍患者可以根据动态反馈学会减弱这些信号 。

4.7 预测治疗效果的生物标志物

生物标志物在干预情境中的最后一个潜在应用是预测治疗效果。在我们对协议的系统回顾中，确定了 35 个神经影像结果测量指标作为潜在的预测生物标志物，尽管在荟萃分析的系统回顾中仅确定了一个相关标志物。由于物质使用障碍干预措施有效性的差异部分可能是由于患者基线神经认知状态的不同，神经影像学生物标志物可以帮助选择最有可能改善每个患者潜在病理的干预措施 。例如，在酒精使用障碍患者中，左壳核和右腹侧纹状体的 fMRI 药物线索反应性降低可以预测纳曲酮的有效性 ；对于可卡因使用障碍患者，在线索任务中线索触发的大脑反应持续时间越长，药物使用结果越差 。使用基于任务和静息态 fMRI 数据的机器学习算法，已经能够预测兴奋剂和海洛因使用障碍患者的治疗反应和治疗完成情况 。结构连接性生物标志物也可能具有预测价值：基线时右前岛叶与伏隔核之间的结构连接性降低可以预测住院治疗后长达 6 个月的兴奋剂使用复发 。

可以说，一个可靠的物质使用障碍神经影像学生物标志物应该在多种不同的使用情境中都有效。此外，如果生物标志物反映的生理变化在物质使用障碍的病因学和恢复过程中具有广泛的重要性，那么这些生理变化很可能可以通过不同的神经影像方式在不同的物质使用障碍中检测到。

5. 挑战与未来方向

尽管数十年的研究凸显了神经影像技术在物质使用障碍生物标志物开发和验证方面的潜力，并且近年来也提出了一些有前景的生物标志物，但批评者指出，在生物医学成瘾研究方面的大量投入尚未转化为具有显著临床实用性的生物标志物 。人们越来越意识到，要跨越 “转化鸿沟”，将神经影像学生物标志物应用于药物开发和临床实践，面临着诸多挑战 ，我们将在以下部分探讨这些科学、技术和监管方面的挑战及解决方案，我们认为这些对于开发与临床相关的物质使用障碍生物标志物至关重要。

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图6 物质使用障碍潜在神经影像学生物标志物开发和验证的主要步骤

5.1 神经影像学生物标志物的监管验证

神经影像学生物标志物在临床和药物开发中的应用取决于相关监管机构的批准。这些机构包括美国的 FDA 和欧盟的欧洲药品管理局，近年来，它们制定了结构化框架，用于批准和认可生物标志物的使用，主要用于药物开发和临床试验 。在美国，《21 世纪治愈法案》于 2016 年 12 月将药物开发工具（包括生物标志物）的资格认定程序纳入美国法律。在药物开发工具资格认定计划建立之前，FDA 对生物标志物作为药物开发工具的接受是基于逐个申办者、逐个药物的基础。在当前框架下获得资格认定的生物标志物，药物开发者可在认定的使用情境中使用。通过 FDA 框架（以及欧洲药品管理局框架，存在一些差异）提交审批的神经影像学生物标志物，应精确界定，包括对神经影像协议、目标人群以及该生物标志物获批使用情境的描述。

在验证过程中，需要确定生物标志物的分析特性，如可靠性、有效性和自然变异性。这一点尤为重要，因为尽管有一些支持性证据，但人们对常用神经影像范式的可靠性仍存在重大担忧 。此类研究也有助于选择生物标志物。例如，最近一项 fMRI 酒精线索反应性研究表明，在 “酒精” 和 “中性” 对比条件下的大脑激活比 “酒精与中性”差异对比具有更高的可靠性 。在分析验证之后，生物标志物应通过阐明其与物质使用障碍的病因联系，并证明其与当前或未来疾病或恢复存在可靠关联，从而进行 “临床验证”，例如，如本分析中所尝试的那样，提供物质使用障碍中神经异常的存在和作用的证据。最后，必须证明该生物标志物能够填补重大空白，并具有成本效益。作为一个说明如何满足这些要求的例子，方框 1 简要讨论了纹状体结构和功能标志物的相关证据和重要空白。除了这些正式的资格认定途径外，其他制定物质使用障碍相关指南和最佳实践建议的机构的认可，也可以促进生物标志物在临床环境中的使用。满足神经影像学生物标志物的资格认定标准需要广泛的合作和公私伙伴关系、广泛的资源共享以及严谨的研究实践。这些资格认定步骤如图 6 所示。

5.2 生物标志物开发中的大规模合作和多利益相关者参与

物质使用障碍神经影像学生物标志物的开发、验证和有效应用，将取决于大型多中心联盟的形成。这些联盟能够通过协调一致的研究设计，将资源有效地导向生物标志物的发现，首先从那些有大量支持证据且具有最大潜在应用价值的 “低垂果实”—— 生物标志物入手，例如在干预措施开发方面。此外，虽然该领域的转化研究主要由学术界开展，但从关注减少物质使用障碍社会负担的政策制定者、开发干预措施并寻求缩短药物开发时间和成本的制药公司，以及在审批决策中希望使用经过科学验证的神经影像标志物的监管机构的角度来看，开发出的生物标志物需要具有成本效益 。

重要的是，神经影像学生物标志物的使用以及基于它们开发的干预措施，对于物质使用障碍患者来说也应该是可接受、可获取、负担得起且有需求的，并且应该解决对成瘾神经科学模型的担忧 。多利益相关者的参与因利益相关者之间的知识和术语差距、期望和利益的差异、与物质使用障碍相关的权力不平衡和污名化，以及确定具有代表性的利益相关者等问题而变得复杂。要使各种利益相关者有效地参与物质使用障碍生物标志物的开发，需要设计参与计划和合作路线图、制定通用术语、明确并传达参与目的和利益相关者的角色，以及投入必要的技能和资源 。

5.3 生物标志物发现的严谨研究和报告

神经影像学生物标志物开发的一个关键步骤是统一研究设计、分析和报告的最佳实践，特别是考虑到最近人们对多种神经影像方式可靠性的担忧 。虽然对于最佳的神经影像研究设计实践存在很大分歧，但某些因素可能会提高整体方法学质量 。例如，更大的样本量和适当的统计功效分析，将提高 fMRI 线索反应性研究的可重复性，并能够确定实质性的效应 。一种解决方案是将神经影像数据整理到 “大数据” 存储库中，如通过荟萃分析国际联盟（Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analyses International Consortium）维护的 sMRI 数据库 ，以及在OpenNeuro 等平台上提供的基于任务的 fMRI 数据集 ，这些数据可用于大规模分析、假设生成和模型验证。越来越多的多中心项目，如人类连接组计划（Human Connectome Project）、英国生物银行（UK Biobank）和青少年大脑认知发展项目（Adolescent Brain Cognitive Development project），正在使用跨站点统一的扫描和数据管理标准，从数千名个体收集神经影像数据，这可能对识别神经影像标志物非常有用 。在缺乏大规模研究的情况下，荟萃分析可用于整合神经影像研究的数据，发现不同物质使用障碍和使用情境中重复出现的结果，并消除研究设计和混杂因素的影响。

另一个问题是神经影像研究的方法学异质性。硬件的选择、数据采集协议、预处理步骤和分析流程，都可能对使用各种神经影像方式的研究结果产生意想不到的重大影响 。虽然不可能为每项研究规定一套相同的最佳实践，但如果研究结果要有助于生物标志物的开发，研究设计应适合特定的使用情境。此外，通过预注册研究协议、仔细考虑研究设计的基本方面以及全面报告方法学细节，可以提高神经影像研究的清晰度、可解释性和可重复性 。近年来，已经制定了各种具有不同通用性的研究设计和报告指南，例如由数据分析和共享最佳实践委员会（Committee on Best Practice in Data Analysis and Sharing，COBIDAS）和 COBIDAS MEEG 制定的指南 ，以及通过荟萃分析联盟成瘾工作组的成瘾线索反应倡议（Addiction Cue Reactivity Initiative）制定的指南 。

5.4 与物质使用障碍生物标志物发现相关的技术进步

神经影像技术、数据管理和分析方面的各种创新，可能为物质使用障碍神经影像学生物标志物的发现铺平道路。有前景的进展包括磁场强度越来越高的高场 MRI，它可以在结构和功能扫描中提供更高的空间分辨率 ；功能 MRS，它可以捕捉代谢物的动态变化 ；以及新的 PET 放射性示踪剂，它可以探测成瘾医学中尚未充分研究的感兴趣的神经递质系统 。另一种新兴的可能性是利用神经影像得出个体特定的大脑回路或功能 “指纹”，例如使用 “精准功能映射” 通过 fMRI 识别个体水平的功能连接组 ，或使用 EEG 识别参与者特定的电生理模式 。这种个体水平（而非群体水平）的神经影像标志物对于生物标志物开发特别有用，因为大多数使用情境需要能够为个体患者做出决策的生物标志物，而个体之间大脑结构和功能的异质性使得将群体水平的研究结果转化到个体水平存在问题 。

现在也越来越有可能同时或串联整合不同的神经影像技术，并使用多模态数据同时探测大脑结构和功能的多个方面：静息态 fMRI 和 MRS 可以一起用于评估神经调节相关的大脑网络变化与神经递质浓度之间的关系 ；功能扩散相关光谱和 fNIRS 已在脑刺激期间和之后与 EEG 一起使用，以同时测量脑血流动力学和电活动 ；同时进行的 EEG 和 fMRI 神经反馈可能会利用双模态数据提高所提供神经反馈的质量 ；PET 获得的受体图谱可以为静息态 fMRI 功能连接性分析提供信息 。这些技术进步与信息学、数据分析和计算基础设施的快速发展同步，这些发展有助于数据存储和共享、使用越来越复杂的机器学习算法发现生物标志物，以及实现可重复的分析实践。

5.5 成瘾的理论和模型

在成瘾医学和整个精神病学领域，生物标志物开发和理论进展面临的一个显著挑战是，《精神障碍诊断与统计手册》 是一个描述性的诊断手册，其构建既不是基于特定领域，也不一定基于神经生物学 。物质使用障碍是多方面的疾病，具有复杂的共病模式和重叠的大脑基础 ，神经影像学生物标志物可能反映出支撑特定认知领域的生理过程在跨诊断层面的损害和恢复情况。这凸显了在成瘾神经影像学生物标志物开发中，疾病机制模型（而非基于手册的诊断标签）的重要性。在大多数成瘾机制解释中，成瘾始于正强化学习，之后其他过程才会介入 。例如，过度的激励敏感化可以解释功能神经影像研究中对药物线索的高反应性 。之后的过程存在一些争议：一些人强调从最初的目标导向行为转变为习惯性，然后是强迫性物质使用，这反映在神经影像研究结果中，即药物线索反应性从腹侧纹状体转移到背侧纹状体 ；而另一些人则强调随着戒断变得更加重要，从正强化转向负强化，一些人强调个体在学会用物质使用缓解负面情绪时的目标导向选择（而非习惯或强迫）。

其他模型则关注学习和执行控制等过程。例如，奖赏缺陷和内稳态模型 强调奖赏处理回路的抑制和破坏的重要性；而另一些模型则关注价值更新和奖赏学习的核心缺陷 。这些模型可以解释为什么个体在处理非药物得失时会出现广泛的神经异常 ，以及新异和意外刺激的显著性降低 。虽然前面讨论的框架可以解释经常观察到的反应抑制受损 （以及执行控制任务期间相应的神经影像异常 ），但最近的成瘾 “双过程” 解释强调前额叶和顶叶区域自上而下的深思熟虑过程的广泛破坏，以及中脑边缘回路自下而上的自动过程的失调和去抑制 。此外，最近的观察表明，成瘾中的一般认知能力下降和执行控制的广泛耗竭，可能对疾病进程和治疗特别重要 ，这与皮质灰质和白质的广泛退化一致 。必须强调的是，这些概念中的许多并不是相互排斥的，在物质使用障碍的发展、维持和恢复过程中，可能有多个相互作用的过程在起作用。

总体而言，这里简要讨论的模型和理论是与成瘾神经影像的进展同步发展的，为神经影像学生物标志物的开发提供了有前景的起点。诸如反应抑制受损和显著性归因模型 、成瘾神经临床评估框架 以及酒精和成瘾研究领域标准 等框架，旨在通过促进假设生成和开发与成瘾正式理论相关的可解释神经影像学生物标志物，将成瘾性障碍映射到特定的损害维度和神经影像研究中。尽管存在差异，但这些框架都认为正性效价、负性效价和认知控制系统在物质使用障碍中起作用，并已用于提出基于神经科学的干预分类 。作为这些理论发展的补充，对成瘾神经科学中感兴趣的过程（如药物线索反应性和异常决策）进行计算建模，可以从机制上描述神经机制与行为之间的相互作用，并将神经影像标志物、潜在的神经认知病理以及物质使用障碍的症状和体征联系起来 。

6. 结论

现代神经影像技术能够以前所未有的分辨率探测大脑结构和功能，已经为成瘾和恢复的神经认知机制带来了新的见解。近年来，神经影像范式的技术进步迅速、可及性不断提高，并且得到了越来越多的认可，这使得它们在临床和转化成瘾医学中的应用呈爆发式增长：从 2015 年到 2021 年，每年平均有 35 项将神经影像作为物质使用障碍患者注册结果测量指标之一的协议在ClinicalTrials.gov 上注册，这是 2000 年至 2006 年平均数量的 10 倍以上。特别受欢迎的是 fMRI（268 项协议）和 EEG（50 项协议），它们可以动态评估大脑功能；PET（71 项协议）和 MRS（35 项协议），它们可以探测神经递质系统及其与放射性配体的相互作用；以及结构 MRI（35 项协议），它可以在不同尺度上研究大脑结构。这些范式可以系统地用于发现和开发生物标志物，这些测量指标能够客观反映物质使用和物质使用障碍进展过程中涉及的生物学过程，以及针对这些疾病的干预措施的生理和临床影响。在不同使用情境和障碍的荟萃分析中重复出现的一些神经影像标志物尤其有前景。技术和科学的进步、严谨的研究实践以及多利益相关者的参与，有助于开发得到机构认可的神经影像学生物标志物，使针对物质使用障碍的有效、个性化干预措施在可预见的未来能够应用于临床实践。

7. 方法

本分析基于两项系统回顾。第一项回顾涵盖了包含神经影像结果测量的物质使用障碍临床研究协议，这些协议是通过在 ClinicalTrials.gov 数据库中查询自创建至 2021 年 11 月 17 日的数据获得的。最终筛选出 409 项协议。第二项系统回顾在 PubMed 上进行，重点关注物质使用障碍神经影像学研究的荟萃分析，共找到 61 项荟萃分析，并从中提取了 83 项荟萃分析结果。更多方法学细节请参考补充信息的方法部分，搜索协议和分析脚本可在 OSF 存储库获取。尽管我们使用了广为人知且涵盖广泛的协议和荟萃分析数据库，但并未与其他数据库进行三角验证。

参考文献：Neuroimaging biomarkers of addiction.