全生命周期的功能连接变化：一项横断面研究

1. 摘要

在功能脑网络时代，我们对健康人群的生命周期中脑网络如何演变的理解仍然有限。在这里，我们使用脑磁图研究了 792 名健康个体在整个生命周期中的功能连接，这些个体分为青年（13 至 30 岁）、中年（31 至 54 岁）和晚年（55 至 80 岁）。利用校正后的虚相位锁定值，我们绘制了大脑区域间 delta、theta、alpha、beta 和 gamma 经典频带内连接的演变图。我们的研究结果揭示了所有频带上功能连接模式的显著变化，某些网络表现出连接性增加，而其他网络则表现出连接性降低，这取决于频带和特定年龄组，展示了随着年龄增长神经网络的动态重组。据我们所知，这项详细的探索首次全面展示了电生理功能连接在不同生命阶段如何发展，为大脑的适应性以及认知老化和网络连接的复杂相互作用提供了新的见解。这项工作不仅丰富了认知老化和神经健康方面的知识体系，还强调了进一步研究的必要性，以开发针对性干预措施来维持老龄人口的认知功能。

2. 引言

人类大脑在整个生命周期中都会经历重大变化，每个阶段都具有独特的功能连接 (FC) 模式。这些阶段与大脑的认知发展和结构变化密切相关，尚未通过电生理学彻底描述。虽然以前的研究主要使用功能性磁共振成像 (fMRI) 研究 FC 变化，但很少有使用电生理学的研究工作关注有限样本量内的特定年龄转变。因此，全面了解电生理 FC 在整个生命周期中如何演变仍然难以实现。

此外，即使在没有明确任务的情况下，人类大脑也会表现出复杂的自发活动模式，这种现象称为静息态 FC。这些模式反映了大脑固有的功能结构，不同大脑区域神经活动的一致波动形成可识别的网络。科学研究揭示了静息态 FC 与任务相关的大脑活动之间存在惊人的对应关系，表明存在一个构成大多数大脑活动基础的内在功能结构。研究 FC 的最突出技术之一是功能性磁共振成像 (fMRI)，它可以测量血氧水平依赖性 (BOLD) 信号的波动。虽然 fMRI 具有令人印象深刻的空间分辨率，能够以毫米级的精度定位神经活动，但它受到相对较差的时间分辨率的限制，因为它通过缓慢的血流动力学变化间接测量大脑活动。这一限制，加上其在消除不同神经过程歧义方面的能力有限，凸显了需要互补技术来充分了解大脑功能的动态。

有几篇研究成果利用 fMRI 来尝试描述生命不同阶段与年龄相关的变化：

1）儿童期的特点是突触连接的快速形成和修剪，为未来的认知能力奠定基础。青春期的过渡期以激素变化为标志，激素变化在大脑发育中起着关键作用，显著影响连接性，尤其是前额叶皮层，该区域参与复杂的认知和决策过程。这些变化是塑造大脑网络组织的更广泛发展轨迹的一部分，影响青少年的认知和情感处理。

2）成年后，连接性似乎趋于稳定，通过兴奋性和抑制性神经活动之间的平衡相互作用实现最佳认知功能。成人大脑的结构网络，包括背内侧前额叶皮层等中心节点，促进有效的信息处理，并在复杂的认知任务中发挥关键作用。

3）随着人们步入老年，大脑会面临神经衰退，其特征是功能性脑功能衰退，与认知障碍和神经退行性疾病风险增加有关。这一阶段的特点是去分化过程，导致功能性脑功能更加分散，专业化程度更低。然而，神经可塑性和认知干预已显示出增强额颞叶网络中功能性脑功能和促进更好的认知衰老的潜力，凸显了功能性脑功能分析对于理解和维持老年认知健康的重要性。

脑电图 (EEG) 和脑磁图 (MEG) 等电生理技术通过直接量化神经活动产生的宏观电磁波动，为测量 FC 提供了一种替代方法。尽管与 fMRI 相比，EEG 和 MEG 的空间分辨率较低，但它们出色的时间分辨率能够表征脑功能的频率依赖性变化，为了解衰老复杂性背后的神经过程提供了一个独特的窗口。通过捕捉神经活动的快速振荡动态，电生理方法有可能增进我们对塑造衰老大脑的神经机制的理解，为更全面地了解与衰老相关的认知和行为变化的神经基础铺平道路。特别是 MEG，当与源重建技术相结合时，可以提供相当准确的脑活动空间定位，使其成为探索 FC 发展趋势的重要工具。这种先进的电生理学方法已被证明具有极高的价值，可用于绘制各种条件下的复杂神经网络，例如儿童阅读障碍和成人轻度创伤性脑损伤，以及揭示大脑在神经系统紊乱后的恢复能力。MEG 是描述神经元相互作用的时间和空间动态的关键工具，对于理解不同发育阶段的 FC 变化至关重要。

研究生命周期中电生理 FC 变化的文献比较有限。一些研究使用 EEG 来发现不同年龄组之间的 FC 差异，揭示了每个频带有趣的差异模式。然而，这些研究有几个局限性。首先，他们只比较年轻群体与老年群体中的个体，缺乏对过渡阶段的更详细检查。其次，他们的样本量相对较小（每组约 25 人），这可能会限制其研究结果的普遍性。第三，他们分析的定位范围很窄，Moezzi等人仅测量传感器空间中的连接性，而Samogin 等人则专注于源空间中六个网络内和之间的 FC。Vysata等人研究了年龄与电生理 FC 之间的关系，研究对象为年龄在 20 至 70 岁之间的大量个体，但他们仅计算了所有传感器上每个波段的单个全局连接测量值，并且他们的样本几乎完全由男性组成，可能无法准确代表总体人群。这些局限性凸显了需要进行全面的分析，利用 MEG 来表征大量有代表性样本中的 FC 变化。这种方法对于更深入地了解整个生命周期中 FC 的动态性质至关重要。

为了解决这些差距，我们的研究旨在确定三个不同生命阶段（成年早期/青年期（13 至 30 岁）、中年期（31 至 54 岁）和成年晚期（55 至 80 岁））以及经典频带（delta [2 至 4 Hz]、theta [4 至 8 Hz]、alpha [8 至 12 Hz]、beta [20 至 30 Hz] 和低gamma [30 至 45 Hz]）中 FC 的演变模式。我们的方法通过引入中年组扩展了先前文献中使用的两阶段比较，并在大量样本上直接比较了大脑区域之间的 FC。我们假设在定义的生命阶段中，每个频带中都可以识别出不同的连接模式，从而全面了解大脑不断发展的连接模式。我们预计这些模式与以前的文献大致一致，但我们预计我们的研究结果会更加详细和复杂，不仅在频带上，而且在大脑区域之间都会出现不同的模式。具体而言，我们预计，在将晚年组与中年组进行比较时，至少在 delta、theta、alpha 和低 gamma 波段的某些区域，连接性会降低，而在 beta 波段的连接性会增强，这与Moezzi 等人和Vysata 等人的研究结果一致。此外，我们预计 alpha 和 beta 波段的视觉网络的连接性会降低，这与Samogin 等人的网络内结果一致，尽管网络间结果不能轻易转化为我们的区域间分析。通过提供基于 MEG 的全面生命周期 FC 变化分析，我们的研究旨在填补现有文献中的关键空白，并有助于深入了解大脑随时间推移的适应机制。这种新颖的方法将揭示大脑各个区域之间错综复杂的相互作用和动态合作，追踪它们随时间的演变，有助于更好地了解认知健康和幸福感的神经基础，并确定可能为神经退行性疾病干预策略提供信息的潜在生物标记。最终，我们的研究结果可以指导有针对性的干预措施的开发，以支持不同生命阶段的最佳大脑功能和认知表现。

3. 材料和方法

3.1被试

经过严格的MEG 扫描质量评估，最终样本包括 792 名右利手、以西班牙语为母语的人（460 名女性、332 名男性），年龄在13 至 80 岁之间（平均值：46.54，标准差 [SD] ± 22.32），分为三个不同的组：青年期、中年期和晚年期（见表1）。为了增强对整个生命周期中 FC 的理解，我们比较了相邻的年龄组：青年组与中年组以及中年组与晚年组。该策略基于这样的前提：比较相邻的组将揭示 FC 中细微但显著的变化，这些变化反映了随着年龄增长而发生的逐渐的神经系统转变。

排除标准包括神经系统疾病或任何影响与 MEG 扫描相关的认知或身体能力的疾病。参与者是从马德里康普顿斯大学认知和计算神经科学实验室的各种研究项目中招募的。每个项目都获得了圣卡洛斯医院 (马德里) 伦理委员会的伦理批准，所有程序均遵守批准的准则。所有参与者均已获得知情同意。针对每个年龄段和项目进行了量身定制的神经心理学评估，确保参与者是健康的志愿者。

表1. 不同年龄组研究参与者的人口统计特征。研究参与者的人口统计细分，分为三个不同的年龄组：成年早期/青年、中年和成年晚期。对于每个组，我们提供年龄范围、平均年龄、年龄标准差、性别分布（男性和女性）以及参与者总数。

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3.2 MEG记录

使用 306 通道 Neuromag MEG 系统（Elekta AB，瑞典斯德哥尔摩）采集电生理数据，该系统配备 102 个磁强计和 204 个平面梯度仪。MEG 扫描仪位于西班牙马德里认知和计算神经科学实验室的磁屏蔽室内（Vacuumschmelze GmbH，德国哈瑙）。记录是在参与者闭眼的静息条件下进行的，每个参与者至少需要 4 分钟的信号捕获时间。选择 4 分钟的记录是为了在数据丰富度和参与者舒适度之间实现最佳平衡。虽然特定的工作（例如分析光谱功率和 FC 的工作）使用了不同长度的记录时间，但我们的决定是基于需要捕获足够的数据以进行稳健的分析，而不会导致参与者过度疲劳。这种方法反映了神经影像学文献中详述的考虑因素，其中静息状态记录的有效性通常与参与者的舒适度和数据质量相权衡。使用 3D FASTRAK 数字化仪（Polhemus，佛蒙特州科尔切斯特）将每位参与者的头部形状数字化，记录三个基准点（鼻根和左/右耳前点）和头皮表面的大约 200 个点。此外，在参与者的头部放置了四个头部位置指示线圈，两个在前额，两个在乳突上，并使用同一设备获取它们的位置，从而允许在 MEG 记录期间连续跟踪头部运动。为了监测眼球运动和眨眼，在左眼放置了垂直眼电图(EOG)。此外，为大多数参与者获取了心电图 (ECG)，使用放置在左锁骨中部和右下肋骨的一对双极电极来控制心脏伪影。MEG、EOG 和 ECG 数据以 1000 Hz 的采样率采集，使用设置在 0.1 到 330 Hz 之间的在线抗混叠带通滤波器。

3.3 MEG预处理

在数据处理的初始阶段，我们应用了带运动补偿的时空信号空间分离 (tSSS) 方法，并使用了 Maxfilter 软件 (v 2.2，相关极限 = 0.9，相关窗口 = 10 秒)。该技术用于减轻头盔空间外部的磁干扰并补偿记录期间的头部运动。在初步过滤之后，使用 Fieldtrip 软件包中的自动程序来识别肌肉、眼部和跳跃伪影。然后由 MEG 专家手动验证这些检测到的伪影，以确保伪影识别和去除的准确性。这一步至关重要，因为它为自动化过程增加了一层人工监督，从而提高了数据的可靠性。采用二阶盲识别的盲源分离来隔离和去除与眼电图和心电图活动相关的成分，并在可行的情况下利用 EOG 和 ECG 传感器进行引导。由于应用 tSSS 后数据冗余度高，因此仅使用磁力计数据进行后续分析。这种方法是合理的，因为Garcés 等人证明，在 tSSS 预处理后，磁力计和梯度仪共享超过 80% 的信息，从而允许在典型的 MEG 实验中使用两种类型的传感器获得相同的结果。最后，将数据分割成 4 秒不重叠的连续、无伪影数据。

3.4 源重建

源模型由 1,202 个源组成，这些源根据自动解剖标记 (AAL) 图谱位于皮质区域，以 1 cm 的间距排列在蒙特利尔神经研究所 (MNI) 模板内定义的均匀网格中。该源模型被线性转换为在 MEG 采集之前获得的个体头部形状，以确保与每个参与者独特的颅骨结构准确对齐。采用基于 MNI 模板内颅骨表面的单壳界面的头部模型也被线性转换为个体头部形状。随后，使用改进的球面解计算导线场矩阵。使用带有 Hann 窗的 450 阶有限脉冲响应滤波器对 MEG 数据在 2 至 45 Hz 之间进行带通滤波。使用两通滤波器避免相位失真。此外，为了避免边缘效应，在信号段的每一侧添加了 2,000 个真实数据样本作为填充，并在过滤后丢弃。最后，使用线性约束最小方差波束形成器重建 1,202 个皮质源中每个参与者的活动，使用数据协方差矩阵和平均传感器功率的 5% 正则化因子。

3.5 功能连接

使用相位锁定值的校正虚部 (ciPLV) 评估 FC，ciPLV 是一种相位同步度量，用于评估时间序列对之间的相位差分布。此校正版本由Bruña 等人提出，消除了原始相位锁定值中典型的零相位差的影响。因此，ciPLV 对零滞后效应不敏感，并且已进行调整以消除瞬时相位的影响，瞬时相位通常归因于体积传导。

为了简化我们的分析，ciPLV值在各个区域取平均值，从而为每对区域产生一个 ciPLV 值。这些区域涵盖 80 个解剖学感兴趣区域 (ROI)，如 AAL 图谱所定义。使用 ciPLV RMS可避免在各个区域平均源活动，从而保持信号的完整性并减轻使用结构定义的分区（如 AAL）可能带来的问题。

3.6 统计分析

为了比较三个年龄组中每对区域之间的 ciPLV 值，我们对每个频带内的 3,160 个可能连接（80 ×79/2）中的每一个进行了方差分析 (ANOVA) 检验。方差分析对中等程度的正态性偏离具有稳健性，特别是考虑到我们的样本量很大且组大小几乎相等。对几个连接的 QQ 图进行目视检查，确认没有与正态性有重大偏差。为了考虑多重比较，我们对每个频带的结果分别应用了错误发现率 (FDR) 方法。

报告的结果基于使用 Tukey 真实显著差异检验对显著方差分析连接进行的事后分析。我们仅呈现直接比较青年组与中年组和中年组与老年组时显著的结果。尽管方差分析中的每个显著连接可能在结果中出现两次（每次比较一次），但最终报告的显著连接数量低于方差分析结果中最初确定的数量。这种减少是由于排除了仅显示青年组和老年组之间差异的连接，从而增加了额外的严格性。

效应大小使用 Cohen's d计算。由于计算限制，Tukey 检验的最小P值设置为5.96 × 10 −8。尽管如此，我们的分析仍然有效地突出了最有影响力的差异，如效应大小的变化所示。

除了组间比较，我们还研究了与年龄相关的连续连接变化。对于组间比较中确定的每个重要联系，我们分析了其与年龄作为连续变量在整个样本和每个子组中的线性和二次关系。这些额外的分析有助于验证观察到的组间差异反映了真正的与年龄相关的趋势，而不是组间划分的假象。

为了进一步探索和说明我们数据中的趋势，我们用 R 中的“gamlss”包和“NO”系列生成了每次比较中一些最重要连接的轨迹图形表示。这些图提供了趋势的视觉检查，以确认结果反映了与年龄相关的持续变化，而不是受到研究中使用的特定年龄组划分的影响。

最后，为了进一步确保研究结果的稳健性，我们对所有频带中最多15,800 次比较的多重比较应用了额外的、非常严格的 Bonferroni 校正。与其他方法不同，Bonferroni 校正不考虑总比较次数以外的任何数据特征，这使它成为最保守的方法，并增加了 II 类错误（假阴性）的可能性。相比之下，FDR 等方法在数学上是合理的，保守性较低，通过考虑数据分布来降低 II 类错误的风险。通过应用这种最严格的校正，我们旨在验证即使不太保守的分析结果最终用于进一步分析，是否仍会保留大量重要的连接。

4. 结果

我们对所有频段的全面功能连接分析结果主要通过视觉表示形式呈现。由于结果意义重大，因此仅对特别值得注意或重要的连接进行详细讨论。

4.1 方差分析

经过 FDR 校正后，方差分析中确定的显著联系为：delta 波段中有 607 个，theta波段中有 2,953 个，alpha 波段中有 1,185 个，beta 波段中有2,199 个，gamma 波段中有 1,476 个。经过事后分析，最终报告的显著联系数量（将两次比较（年轻与中年和中年与老年）相加）为：delta 波段中有 421 个，theta波段中有 2997 个，alpha 波段中有 798 个，beta 波段中有1495 个，gamma 波段中有 751 个。

即使应用了最严格的 Bonferroni 校正，所有频带中仍有大量连接保持显著。在 delta 频带中，保留了 110 个显著连接，其中最显著的P值为 8.04 × 10 −15 — 比阈值低 9 个数量级。在 theta 频带中，保留了 1,744 个连接，其中最显著的P值为7.67 × 10 −26 — 比阈值低 20 个数量级。alpha 频带具有 185 个显著连接，其中最显著的P值为 1.01 × 10 −13 — 比阈值低 7 个数量级。beta 频带保留了703 个显著连接，其中最显著的P值为 3.69 × 10 −18— 比阈值低 12 个数量级。最后，在 gamma频带中，保留了 94 个显著连接，其中最显著的P值为 2.83 × 10 −12 — 比阈值低 6 个数量级。

当将相同方法应用于连续线性回归检验而不是方差分析时，得到了类似的结果和极低的P值。

4.2 Delta频段

在 delta 频段分析中，当比较年轻人和中年组时，我们发现了 304 个连接在年轻组中显示出明显更高的连接性，在图 1A中用红线表示。受影响最严重的区域是颞极的中部和上部，出现在 304 个连接中的 84 个中，包括10 个最重要的连接中的 8 个；距状裂和舌回，分别与其中的74 个和 50 个连接有关；枕叶与其中的 92 个连接有关；额回与其中的 70 个连接有关。相反，分析显示，在年轻组中有 33 个连接显示出较低的连接性，在图 1A中用蓝线表示。额上回和前扣带回是这些发现的焦点，分别与这 33 个连接中的 30 个和 12 个连接有关。表2左侧列出了年轻群体中连接性较高和较低的前10个连接连接。

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图1. 不同年龄组的 delta 带中的差异 ciPLV 连接模式。A）（左）说明了青年组和中年组之间的连接强度差异。B）（右）描述了中年组和晚年组之间的连接强度差异。两个子图都从不同角度提供了大脑的 3D视图，同时以圆形图的形式以拓扑布局描绘了这些模式，从而全面概述了随着衰老而观察到的渐进式网络差异。

另一方面，在中年组与晚年组的比较中，分析发现晚年组有57个连接显著降低，如图1B中的红线所示。楔叶、枕上叶和距状裂的连接尤为突出，分别涉及这57个连接中的24个、19个和15个；涉及海马或海马旁回的l连接出现在4个最显著的差异中，总体上出现在8个差异中。相反，晚年组有27个连接表现出显著更高的连接，如图1B中的蓝线所示。这些连接呈弥散状，缺乏主导节点，广泛分布于各个脑区，只有角回作为重要节点脱颖而出，出现在这27个连接中的10个中。表2的右侧列出了晚年组连接较高和较低的前10个连接。

这些结果突出了年轻组某些通路连接性较高的总体趋势，尤其是颞极、枕叶和额叶区域，而上额叶回和前扣带回的连接性则较低。比较中年组和晚年组时发现的不同连接较少，但晚年组的连接性明显降低，主要集中在枕叶区域及其与海马体和海马旁回等区域的连接上。相比之下，晚年组的网络更为分散，连接性明显较高，角回是一个重要节点。

表2. Delta 波段中最显著的 ciPLV 连接连接。左侧详细说明了年轻组与中年组相比最重要的 10 个连接，反之亦然。右侧详细说明了中年组与老年组相比最重要的 10 个连接，反之亦然。这些连接差异的统计显著性是使用单因素方差分析后的 Tukey 事后分析确定的，显著性阈值设定为P < 0.05。使用 Cohen's d 计算效应大小。

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4.3 Theta频段

通过比较年轻人与中年组，我们的分析发现，年轻组中只有 6 个连接具有显著更高的连接，如图2A中的红线所示。值得注意的是，这些连接主要涉及左侧角回和左侧海马，每个区域都参与了其中的 3 个连接。相反，分析发现，年轻人组中有 137 个连接显著较低，如图 2A中的蓝线所示。参与最多的区域是额上回，与其中 53 个连接有关，包括 10 个最重要的连接中的 7 个；顶回，与其中 40 个连接有关；中央前回和中央后回，各出现在 15 个连接中；角回，涉及其中 14 个连接。表 3 的左侧列出了年轻组中连接显著较高的 6 个连接和连接较低的 10 个最重要的连接。

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图2. 不同年龄组 θ 波段的 ciPLV连接模式差异。A)（左）显示了青年组和中年组之间的连接强度差异。B)（右）显示了中年组和晚年组之间的连接强度差异。两个子图均从不同角度提供了大脑的 3D视图，同时还提供了以拓扑布局形式描绘这些模式的圆形图，从而全面概述了随着衰老而观察到的渐进式网络差异。

表3. θ 波段中最显著的 ciPLV 连接连接。左侧详细说明了年轻组与中年组相比的 6 个显著连接，以及中年组与年轻组相比的 10 个最显著连接。右侧详细说明了中年组与晚年组相比的 10 个最显著连接。这些连接差异的统计学意义是使用单因素方差分析后的 Tukey 事后分析确定的，显著性阈值设置为P  < 0.05。使用 Cohen's d 计算效应大小。

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当比较中年组和晚年组时，我们的分析发现，晚年组中有 2,854 个连接连接（总共 3,160 个）的 FC 显著较低，如图 2B中的红线所示。未观察到晚年组中连接更强的显著连接。表 3的右侧详细列出了效应大小最大的 10 个连接。最突出的区域是颞上回和颞中回，分别出现在 262 个和 250 个连接中，以及 10 个最重要的连接中的 3 个中。额上回也很重要，出现在 508 个连接和 3 个最重要的连接中。此外，辅助运动区出现在 155 个连接和 6 个最重要的连接中。副中央小叶和后扣带回也值得注意，它们分别出现在 14 个最重要的连接中的 2 个以及总的重要连接中的 157 个和 156 个中。

这些发现表明，θ 波段的连接情况截然不同，其特点是年轻人的连接性普遍低于中年人，尤其是在额上回和中央及顶叶区域，而年轻人的连接性则略有提高，主要涉及角回和海马体。晚年人群在大部分大脑区域的连接性明显弱于中年人群，尤其在颞上回和颞中回、额上回、辅助运动区、旁中央小叶和后扣带回的影响尤为强烈。

4.4 Alpha频段

通过 alpha 波段分析，当比较年轻人与中年组时，发现年轻人组中有 572 个连接的连接显著较低，如图3A中的蓝线所示。未发现年轻人组中连接较高的显著连接。表 4左侧详细列出了连接最重要的 10 个连接。分析显示，额叶、颞叶和额颞网络受到明显重视。具体来说，572 个显著连接中有 235 个涉及颞回，335 个涉及额回。其他区域如岛叶、Heschl 回和 Rolandic 岛盖也经常受到影响，分别出现在 572 个显著连接中的 66 个、61 个和 60 个中。

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图3. 不同年龄组的 alpha 波段 ciPLV 连接模式差异。A)（左）显示了青年组和中年组之间的连接强度差异。B)（右）显示了中年组和晚年组之间的连接强度差异。两个子图都从不同角度提供了大脑的 3D 视图，同时还提供了以拓扑布局描绘这些模式的圆形图，从而全面概述了随着衰老而观察到的渐进式网络差异。

通过比较中年组和晚年组，我们的分析发现，晚年组有 194 个连接的 FC 值显著较低，如图3B中的红线所示。分析显示，枕叶的连接作用明显增强，在 194 个重要连接中，有 98 个出现该区域；距状裂、舌回和楔叶分别出现在其中的 51 个、52 个和 29 个连接中。颞区也经常出现，梭状回出现在 29 个重要连接中，35 个涉及颞回，27个涉及海马或旁海马。相比之下，晚年组有 32 个连接表现出明显更强的连接作用，如图 3B中的蓝线所示。这些连接呈现出一种弥散的模式，缺乏主导节点，广泛分布于各个脑区，只有上缘回作为重要节点脱颖而出，存在于 32 个连接中的 16 个中。表 4的右侧列出了晚年组中连接性较高和较低的前 10 个连接。

表4. alpha 波段中最显著的 ciPLV 连接连接。左侧详细说明了中年组与青年组相比的 10 个最显著的连接。右侧详细说明了中年组与晚年组相比的 10 个最显著的连接，反之亦然。这些连接差异的统计显著性是使用单因素方差分析后的 Tukey 事后分析确定的，显著性阈值设定为P < 0.05。使用 Cohen's d 计算效应大小。

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综上所述，青年组在各种神经连接中，尤其是额叶和颞叶区域，alpha 连接显著降低。从中年到老年，alpha 波段的连接模式发生了显著变化，主要特征是晚年组在多个神经连接中的连接降低，尤其是枕叶区域、梭状回和颞叶区域。相比之下，分析还显示晚年组的网络更加分散，连接显著增加，仅在上缘回中有一个显著节点。

4.5 Beta频段

在青年组与中年组的比较中，我们的分析发现，青年组中只有2个连接具有显著更高的连接，如图4A中的红线所示。两者都有从额中回到枕叶区域的连接。相比之下，青年组中的928个连接表现出显著较低的连接，如图4A中的蓝线所示。大多数具有较大效应的节点出现在中央区域：副中央叶出现在928个显著连接中的58个和10个最大效应中的7个中；辅助运动区出现在60个显著连接和10个较大效应中的3个中；中央前回和中央后回分别只出现在10个最大效应中的1个中，但分别出现在75个和97个显著连接中；顶回出现在10个最大效应中的2个和162个显著连接中。表5左侧列出了年轻群体中连接性较高的2个连接，以及连接性较低的10个最重要的连接。

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图4. 不同年龄组的β波段 ciPLV 连接模式差异。A)（左）显示了青年组和中年组之间的连接强度差异。B)（右）显示了中年组和晚年组之间的连接强度差异。两个子图都从不同角度提供了大脑的 3D视图，同时还提供了以拓扑布局形式描绘这些模式的圆形图，从而全面概述了随着衰老而观察到的渐进式网络差异。

当比较中年组和晚年组时，我们的分析发现晚年组有 68 个连接连接较低，如图4B中的红线所示。这些连接大部分与枕叶有关，距状裂涉及 10 个最重要的连接中的 6 个和 21 个重要连接，枕叶涉及10 个最重要的连接中的 7 个和 53 个重要连接。此外，舌回和楔叶分别涉及 20 个和 21 个重要连接。相比之下，晚年组的 497 个连接表现出明显更高的连接，如图 4B中的蓝线所示。497 个重要连接中有 312 个涉及额回，出现在 10 个最重要的连接中的 8 个中。中央前回、中央旁小叶和中央后小叶分别出现在 64、38 和 38 个显著连接中。表 5右侧列出了晚年组中连接性较高和较低的前 10 个连接连接。

表5. Beta波段中最显著的 ciPLV 连接连接。左侧详细说明了青年组与中年组相比的 2 个显著连接，以及中年组与青年组相比的 10 个最显著连接。右侧详细说明了中年组与晚年组相比的 10 个最显著连接，反之亦然。这些连接差异的统计学意义是使用单因素方差分析后的Tukey 事后分析确定的，显著性阈值设定为P < 0.05。使用 Cohen'sd 计算效应大小

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总结来说，中年组与青年组相比，β连接显著增加，尤其在中部区域。同样，与中年组相比，晚年组β连接增加，尤其是在额叶和中部区域。相反，晚年组枕叶区域的连接有针对性地减少。

4.6 Gamma频段

当比较青年组和中年组时，我们的分析仅发现一个连接连接在青年组中显著更高。图 5A中的红线表示这个单一连接。与此形成鲜明对比的是，青年组的 665 个连接的连接性明显较低，如图 5A中的蓝线所示。对连接模式的详细分解显示，665 个显著连接中有 318 个涉及额回；在 62 个和54 个显著连接中分别注意到与中央前回和中央后回的连接，42 个、36 个和 37 个显著连接涉及罗兰岛盖、辅助运动区和岛叶等其他区域。表 6左侧列出了青年组中连接较高的连接，以及连接性较低的 10 个最重要的连接。

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图5. 不同年龄组的伽马波段 ciPLV 连接模式差异。A）（左）显示了青年组和中年组之间的连接强度差异。B）（右）显示了中年组和晚年组之间的连接强度差异。两个子图都从不同角度提供了大脑的 3D视图，同时还提供了以拓扑布局描绘这些模式的圆形图，从而全面概述了随着衰老而观察到的渐进式网络差异。

在中年与晚年组之间的比较中，我们的分析发现晚年组有27个连接连接具有显著较低的FC，如图5B中的红线所示。大多数连接涉及枕叶区域：27个重要连接中有17个出现在枕叶，距状回和楔叶分别有6个和9个出现；另一方面，后扣带回和楔前叶分别有9个和6个出现。相比之下，晚年组有58个连接表现出显著更强的连接，如图5B中的蓝线所示。这些连接的分布突显了大脑区域的多样性，58个重要连接中有12个涉及海马，7个涉及海马旁回，22个涉及角回，21个连接涉及各个额回。表6的右侧列出了晚年组中连接性较高和较低的前10个连接连接。

表6. Gamma波段中最显著的 ciPLV 连接连接。左侧详细说明了年轻组与中年组之间唯一显著的连接，以及中年组与年轻组之间 10 个最显著的连接。右侧详细说明了中年组与晚年组之间 10 个最显著的连接，反之亦然。这些连接差异的统计学意义是使用单因素方差分析后的 Tukey 事后分析确定的，显著性阈值设置为P  < 0.05。使用 Cohen's d 计算效应大小。

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总之，随着个体从青年期过渡到中年期，伽马波段的连接模式发生了显著变化。这种转变的主要特征是，与青年组相比，中年人的连接有所增加，尤其是大脑额叶和中央区域的连接更为紧密。随着个体从中年过渡到晚年，晚年组的枕叶区域连接性有所下降。然而，晚年组的连接也呈现出弥漫性增加，涉及更广泛的大脑区域，包括海马体、角回和额叶区域。

4.7 与年龄相关的持续变化

图 6显示了每次比较中一些最显著的连接的轨迹，以及线性和二次回归的P值。这些图一致地显示了线性、二次或两种回归的显著结果，从而强化了组比较的结果。出现了三种一般模式：（i）连接中的连接在整个生命周期中呈现出增加或减少的总体趋势；（ii）连接从年轻到中年增加或减少，然后稳定或略微逆转方向；（iii）连接从中年到老年增加或减少，之前从年轻到中年连接趋势稳定或略微相反。这些变化的时间因具体连接而异。这些模式与比较中使用的组划分一致。少数探索的连接表现出更复杂的行为，可能受益于使用更多组进行进一步探索或进行详细的连续分析。

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图6. 选定的重要连接在整个生命周期中的功能连接轨迹。该图说明了我们在分析中确定的一些最重要的连接的功能连接随年龄的变化。每行代表不同的频带：A) delta、B) theta、C) alpha、D) beta 和 (E) gamma。左栏显示青年组与中年组之间的比较，右栏显示中年组与老年组之间的比较。每个图都显示大脑区域之间特定连接的连接强度（y轴）与年龄（x轴）的关系，如图标题所示。线代表不同的置信区间，范围从 95% 到 5%点代表单个数据点。每个图都提供了线性和二次回归 P 值。

5. 讨论

总而言之，我们的研究结果有助于神经可塑性和认知储备的不断发展，为大脑适应衰老的非凡能力提供了经验证据。通过采用 MEG，我们揭示了神经连接的详细模式，强调了衰老大脑的不断发展。这些观察结果证明了大脑的终身适应性及其根据环境需求和积累的经验不断重塑。

我们对生命各个阶段的 delta 波段连接的研究提供了神经成熟及其向稳定状态演变的复杂视角。通过研究年轻人和中年人之间的差异，我们的研究结果揭示了年轻群体的 delta 连接增强。这一观察结果与神经网络与年龄相关的优化理论一致，该理论认为发育过程中的 delta 活动有助于完善神经回路，从而提高整个网络的效率。值得注意的是，delta 连接增加更为明显的区域——颞极、枕叶和额叶区域——因其在整合感觉信息与情绪或认知过程方面的作用而受到认可。此外，δ 波段活动被认为在抑制感觉处理以促进认知任务的执行方面发挥着关键作用，这表明我们发现受影响最严重的网络可能是此功能不可或缺的一部分。相反，年轻组中的连接似乎比中年组中的连接更弱，这些连接广泛涉及额上回，额上回是青少年和成年早期最后成熟的区域之一。这一事实可以解释在这些连接中观察到的相反连接模式。

在分析中年和晚年之间的 delta 波段连接差异时，我们注意到晚年人脑中对视觉和记忆处理至关重要的区域的连接显著下降。这涉及枕骨区域内的连接，以及它们与海马和海马旁回等关键结构的连接。这种模式表明，中年人的脑网络针对复杂的视觉和认知任务进行了精细调整，表明神经优化，而这种优化在晚年可能会减少。相反，晚年人群脑连接表现出更为分散的增加，这可能反映出更广泛的网络中断，而不是有针对性的优化。此外，我们在 delta 波段连接方面的发现为健康老龄化提供了见解，与阿尔茨海默病 (AD) 的神经病理状态形成鲜明对比。在轻度认知障碍 (MCI)、AD 和血管性痴呆(VaD) 中，大多数研究发现，整个大脑 delta 带连接的普遍下降是该疾病的一个标志，与网络活动功能障碍有关。我们观察到，在晚年，连接性增强但弥散，同时枕叶网络出现特定局部的下降，这与 MCI 和 AD 中常见的普遍网络连接性下降不同。这种区别强调了我们的研究结果有助于区分正常衰老和 AD 的早期阶段，为早期诊断提供有价值的生物标志物。

在神经成熟和效率的基础上，我们将重点转移到theta波段。在比较年轻人和中年人时，年轻人组的theta连接较弱。这些差异表明中年人拥有一个支持认知控制和决策过程的进化网络，表明大脑已经完善了其连接性以实现高效的认知功能值得注意的是，所涉及的区域，即额上回与顶叶和中央区域的明显连接，可能突出了认知控制与注意力、感觉和运动过程的高级整合。相反，年轻人组theta 波段中涉及海马体和角回的几个环节的连接性增强，可能与它们在记忆和学习中的作用有关。这反映了突触可塑性和网络成熟的阶段，这对于编码新信息至关重要。

比较中年和晚年，我们发现晚年 theta 连接显著且普遍下降，这反映出中年大脑神经效率的逐渐丧失。这一模式与先前研究的结果一致，即随着年龄的增长，theta-FC 会减少。支持这一假设的是，MCI 患者也记录到了 theta连接的下降。相反，AD 患者的 theta连接会增强，这种模式与正常衰老和 MCI 都不同。

扩展此框架，我们的研究结果显示不同年龄组的 alpha 波段 FC 存在显著差异。青年人和中年人的比较显示青年组的 alpha 连接较弱，尤其是在额叶、颞叶和额颞叶网络中。这些网络对于决策、社会认知、情绪调节和记忆至关重要，在青少年晚期发育并持续成熟到成年早期。鉴于 alpha 活动在复杂的认知功能和记忆中发挥的既定作用，中年人中观察到的 alpha 连接增加可能反映了这些网络的完全成熟和相关的效率提升。

当比较中年人和晚年人时，在 alpha 方面最值得注意的观察是晚年连接性明显下降，特别是在枕叶区域及其与颞叶区域的连接中，包括梭状回和海马体。这种模式表明网络可能由于衰老而中断，特别是在与视觉处理、识别和记忆编码相关的功能方面。科学研究发现晚年视觉网络连接性降低支持了这一假设。另一方面，晚年一些弥漫性 alpha 带连接的连接性增强可能表明网络中断范围更广。虽然研究将 MCI 和 AD 中的 alpha 连接性下降主要与顶叶和中枢区域联系起来，但我们的研究结果揭示了正常衰老过程中枕叶和枕颞叶减少的明显模式，与这些情况形成鲜明对比。此外，我们发现在晚年时期，顶叶的一部分——上缘回——的连接性增强且参与度较高，这凸显了我们的发现在区分正常衰老和 AD 方面的作用。

我们对 beta波段连接的分析揭示了不同年龄组的不同模式。具体而言，在比较年轻人和中年人时，我们观察到年轻人组的beta连接下降，尤其是在与运动活动和体感处理相关的中心区域。鉴于 beta活动与运动功能密切相关，所涉及的区域和频带支持这样的解释：这些影响与运动系统性能有关。考虑到运动技能通常在青春期晚期或成年早期达到顶峰，通常在 30 岁之前，我们的研究结果表明，中年人中心区域 beta 连接的增强可能反映了与运动相关的网络效率的降低。

当比较中年人和晚年人时，会出现两种不同的模式。更明显的影响（尽管集中在枕骨区域较少的连接上）表明，与中年人相比，晚年人的beta 连接有所下降。这种减少表明视觉相关网络可能存在中断，Samogin等人支持这一假设，他们也记录了视觉网络内 beta连接的下降。值得注意的是，这一发现与这些区域内 delta 和 alpha 波段的观察结果相似，进一步表明网络可能存在中断。相比之下，在晚年，更广泛的连接表现出beta连接增加，主要发生在额叶和中央区域，暗示与运动或体感网络有关这一观察结果与Samogin 等人的发现一致，他们报告了感觉运动网络的 beta连接呈上升趋势，尽管他们的结果没有达到统计学意义。有趣的是，先前的研究发现，在静息态 MEG 记录中，老年人的运动皮层中的beta功率增加，这归因于皮层内 γ-氨基丁酸 (GABA) 能抑制水平升高。与年轻人相比，晚年 beta连接增加的模式与中年人中 beta 连接增加的模式相似，这表明随着年龄增长，运动相关网络的效率可能会下降。在从儿童期到青少年期，以及随后到成年早期的过渡期间，运动皮层的 MEG beta 功率也增加。此外，对 MCI 的研究表明颞区 beta 连接下降，而在 AD 中，beta连接普遍下降。观察发现，在晚年时期，beta连接显著增强，特别是在枕叶以外的区域，这强调了我们的研究结果在区分正常衰老过程和病理衰老特征方面的重要性。

我们研究中的低伽马波段连接分析为大脑从青年期、中年期到老年期的神经结构演变提供了令人信服的证据。特别地，我们对年轻人和中年人的比较发现，年轻人组除枕叶外大多数大脑区域的gamma连接都下降，尤其是额叶区域。正如之前在谈论其他波段时所评论的那样，这种模式可能与额叶区域的发育轨迹有关，额叶区域是最后完全成熟的区域之一。鉴于gamma波段振荡在促进注意力、记忆编码和语言处理等高级认知功能方面发挥着关键作用，在中年组中观察到的gamma连接的增加表明网络针对复杂的认知任务进行了最佳调整，表明在额叶皮质完全成熟后神经会进行优化。

从中年到晚年，低伽马波段连接的变化模式复杂多样。晚年低伽马连接主要在枕骨区域减弱，这与在 alpha 和 beta 波段观察到的模式相似。这一发现表明与视觉系统有关，并且网络可能中断，这与低伽马与视觉感知功能（包括视觉识别和辨别）的已知关联相一致。相反，晚年海马、海马旁回、角回和额叶等关键区域出现弥漫性低伽马连接增强模式，表明认知处理、语言和记忆的关键网络中断。

即使在最严格的多重校正 Bonferroni 方法之后，仍有大量连接保持高度显著，而且观察到的P值极低，有些甚至比 Bonferroni 阈值小很多个数量级，这些事实提供了令人信服的证据，表明我们的发现不是多重校正这一特定方法的产物。这些结果表明，即使经过最严格的统计审查，我们的发现也是稳健且有弹性的。此外，连续分析表明，组间比较中最显著的连接在线性或二次回归下也具有显著性，大多数模式与三组模型一致，这进一步增强了我们结果的稳健性和有效性。

总之，我们的发现为越来越多的证据做出了贡献，这些证据突显了大脑在整个生命周期中具有非凡的功能重组能力。这项研究的结果与之前的研究结果相一致，例如Samogin 等人 报告的结果，他们发现与年轻人相比，晚年成年人在 alpha 和 beta 波段的视觉网络连接显著减少。同样，我们的观察结果与他们指出的 beta 波段感觉运动网络连接增加的趋势一致，而 alpha 波段默认模式网络和 theta 波段语言网络内的连接减少。此外，这些发现也与 Moezzi 等人和Vysata 等人的发现一致，他们记录了 delta、theta、alpha 和 gamma 波段与年龄相关的连接下降，同时 beta 波段连接增加。与之前工作的一致性复制了他们的结果并加强了该方法的有效性。

然而，这项工作在几个显著方面扩展了这些结果。首先，虽然Moezzi等人和Samogin 等人比较了年轻人和晚年人群，但我们的研究引入了一个中年人群，可以更深入地研究从年轻人到中年和从中年到老年的神经连接转变。其次，我们的分析受益于比前面提到的两项研究都大得多的样本量，从而增强了统计能力和结果稳定性。第三，先前研究中的分析范围通常仅限于传感器空间定位、基于网络的连接单个全局测量。相比之下，我们的区域间连接方法能够检测到因地区而异的更详细的模式。因此，我们的结果揭示了随每个年龄过渡、频带和地区而变化的丰富变化，提供了大量基于现有文献的新见解和细节。

这些发现强调了进一步了解整个生命周期中的 FC 至关重要。它们为大脑的发育和适应机制提供了宝贵的见解，为未来的研究铺平了道路，旨在确定维持和改善整个人群认知健康的干预措施。通过持续探索，我们希望这些结果能够得到复制和扩展，为促进神经健康和认知寿命所必需的基础知识做出贡献。

6. 未来方向

值得注意的是，虽然我们选择的年龄分组是基于样本特征和统计考虑而得出的最佳结果，并且我们相信这些分组为了解生命周期变化提供了宝贵的见解，但它们可能无法完全捕捉到正在发生的复杂发展变化，特别是在青少年期和成年晚期。未来的研究将使用更大的样本进行更精细的年龄分组——例如将青春期早期（13 至 17 岁）、青春期晚期/成年初期（18 至 25 岁）和老年期的不同阶段（例如 55 至 64 岁、65 至 74 岁、75 岁以上）分开，或者直接研究某些选定环节在整个生命周期中的连续轨迹——这将有助于进一步揭示整个生命周期中 FC 变化的轨迹。

此外，未来的研究可以从综合方法中受益，这些方法可以弥合生命周期中大脑连接变化的微观和宏观观察之间的差距。虽然我们的研究重点是使用 MEG 的宏观功能连接模式，但最近的研究已经为人类突触连接的微观变化和突触修剪的延长提供了宝贵的见解。未来的研究将 MEG 与能够直接评估突触连接的技术相结合，可能有助于揭示生命周期中大脑连接的微观和宏观变化之间的关系。

7. 结论

总之，我们的研究结果为越来越多的证据做出了贡献，这些证据凸显了大脑在整个生命周期中具有非凡的功能重组能力。从青年期到中年期，再到晚年，不同频带的连接模式发生了显著的明显变化，凸显了神经连接和认知衰老之间的复杂相互作用。这些结果强调了加深对 FC 在健康发展中的作用的理解至关重要，这些见解不仅增强了我们对发育大脑适应机制的理解，还为研究旨在保护和增强人群认知健康的干预措施开辟了新途径。

参考文献：Functional connectivity across the lifespan: a cross-sectional analysis of changes.