Nature | 癌症中的异常 RNA 加工肽提供免疫治疗新靶点

Basic Information

• 英文标题：Peptides from abnormal RNA processing in cancer offer an immunotherapy target
• 中文标题：癌症中的异常 RNA 加工肽提供免疫治疗新靶点
• 发表日期：19 February 2025
• 文章类型：NEWS AND VIEWS
• 所属期刊：Nature
• 文章作者：None
• 文章链接：https://www.nature.com/articles/d41586-025-00302-0

癌症中的异常 RNA 加工肽提供免疫治疗新靶点

背景

癌细胞通常具有异常的 信使 RNA（mRNA） 加工问题。这些剪接错误会导致新抗原（neoantigen）****的产生，并被免疫细胞识别，进而成为*癌症治疗的新靶点。在 Nature 发表的一项研究中，Kwok 等人* 通过大规模 RNA 测序分析，揭示了多种癌症中普遍存在的剪接异常及其免疫治疗潜力。

Figure 1

免疫系统如何识别癌细胞？

正常情况下，免疫系统 通过识别 癌细胞特有的突变抗原（新抗原） 来清除癌细胞。这些新抗原通常源自 基因突变，但由于其表达量低且异质性强，导致许多肿瘤对免疫治疗产生耐受。

理想的新抗原应具备以下特征：

• 所有癌细胞中均匀表达，确保靶向效果。
• 能够高效加工和呈递到细胞表面，被 T 细胞识别。
• 在多种癌症和患者中通用，以便开发通用免疫疗法。

剪接异常如何生成新抗原？

RNA 剪接（splicing）是 mRNA 处理中的关键步骤，涉及 剪除内含子（introns）并连接外显子（exons） 形成成熟 mRNA。

在癌症中，异常剪接 可能导致 异常外显子连接点（neojunctions），形成新的 mRNA 序列，从而编码异常蛋白质。这些异常蛋白质可：

• 缺失某些氨基酸 或 插入非正常氨基酸。
• 改变蛋白质结构，生成免疫系统可识别的新抗原。

研究发现

Kwok 等人分析了 癌症基因组图谱（TCGA）和 Genotype-Tissue Expression（GTEx）数据库，并结合自有数据，发现 12 种癌症类型 中均存在 普遍表达的新剪接位点（neojunctions）。

关键发现包括：

• 这些 neojunctions 在不同患者及肿瘤部位中稳定存在，说明其持久性。
• 癌细胞即使 发生转移或复发，这些 neojunctions 仍然被保留。
• RNA 剪接因子的表达水平变化 也能导致 neojunctions 形成，而不一定需要基因突变。

免疫治疗潜力

为了评估这些 neojunctions 是否能激发免疫反应，研究人员：

• 采用 计算预测 方法，筛选出 315 种可能的新抗原。
• 重点研究了 GNAS 和 RPL22 基因 所生成的新抗原。
• 通过 T 细胞实验，成功鉴定出 可识别 GNAS 和 RPL22 新抗原的 T 细胞受体（TCR）。
• 这些 T 细胞能有效杀伤表达该新抗原的癌细胞。

临床挑战与未来方向

尽管该研究展示了 neojunctions 在免疫治疗中的潜力，但仍有几个关键问题需要解决：

1. RNA 剪接异常如何精确调控？
   • 需要进一步研究 剪接因子如何影响 neojunctions 形成。
2. 新抗原的表达水平是否足够？
   • 低水平表达可能 无法有效激活 T 细胞，降低免疫治疗效果。
3. 免疫治疗的个体化问题
   • 癌细胞 新抗原的异质性 可能影响 CAR-T 细胞或疫苗的靶向性。
   • 靶向多个 neojunctions 或许是一种可行策略。

结论

该研究提供了全新的免疫治疗思路，揭示了癌症中的 RNA 剪接异常可产生广泛表达的新抗原，可用于：

• 癌症疫苗开发
• 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法
• 个体化免疫治疗策略

由于 neojunctions 在多种癌症中普遍存在，其有望成为下一代免疫治疗的核心靶点。未来，需要进一步临床试验验证这些新抗原的有效性，并探索如何提高免疫疗法的精准性和持久性。