Nature子刊重磅：ADC 之后，下一代靶向技术 ABC 登场！| 皓元医药

近年来，抗体-药物偶联物（ADC）作为一种新型的靶向治疗药物，通过将单克隆抗体与小分子药物共价连接，实现了对癌细胞的精准打击，已在多种癌症治疗中展现出良好的疗效和安全性。然而，传统ADC在药物载荷量（如DAR通常只有2-8）、药物种类以及药物释放机制等方面仍存在诸多限制，这在一定程度上制约了其进一步的临床应用。

为了克服传统ADC的这些局限性，麻省理工学院的研究团队在《Nature Biotechnology》上发表了一项突破性研究成果，提出了一种全新的抗体-瓶刷前药偶联物（Antibody-Bottlebrush Prodrug Conjugates，简称ABC）平台。

该平台通过将抗体与瓶刷型前药（Bottlebrush Prodrug，BPD）结合，实现了远超传统ADC的超高DAR（可达135，是现有ADC的10-100倍）。这一创新不仅大幅提升了载药量，还显著拓宽了payload的适用范围，使得更多低效价药物有机会进入靶向治疗体系。

从结构上看，ABC由抗体与瓶刷前药（BPD）构成。BPD像一个“分子刷子”，能够灵活挂载不同类型的药物分子，包括临床常见的MMAE、SN-38，也包括传统上无法用于ADC的DOX（阿霉素）、PTX（紫杉醇），甚至还可以搭载PROTAC分子ARV771或成像探针Cy5.5。

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图1.ABC的构建与体外生物学评价

实验数据显示，ABC保持了与曲妥珠单抗相当的HER2结合力，并在HER2+细胞中表现出显著增强的内吞和杀伤作用。

研究人员进一步将经典 BET 降解剂 ARV771 引入 ABC 体系，构建出全球首个 PROTAC-ABC —— ARV771-HER2。研究结果显示，ARV771-HER2 在体内表现出显著的抗肿瘤活性，其有效剂量远低于游离 PROTAC。本研究首次证明，ABC 平台能够显著改善 PROTAC 的药代动力学特征与给药频率，使其具备“可临床化”的 PK 表现，从而突破 PROTAC 长期面临的递送与暴露限制。

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图2.PROTAC-ABC（ARV771-HER2）的疗效与安全性

总体来看，ABC 平台依托其模块化设计、灵活的定制能力和超高载药量，克服了传统 ADC 的多项瓶颈，使原本效价较低的药物获得新的应用空间，并为 PROTAC 等新型机制药物的递送开辟了新的路径。ABC 有望成长为下一代靶向抗癌疗法的关键平台，具有显著的临床转化潜力。

注：图1、图2均来自Nature Biotechnology