Nat. Commun. | MolEdit：物理感知与偏好对齐的生成式基础模型引领 3D 分子编辑革新

在计算机辅助药物与材料设计领域，生成具有特定属性的分子结构一直是核心挑战。传统方法不仅依赖大量实验筛选和专家知识，还难以应对化学空间的庞大与复杂。而北京大学等机构的研究团队开发的MolEdit——一款融合物理感知与偏好对齐的生成式基础模型，为解决这一难题提供了突破性方案。该模型将主流生成式AI的灵活性与分子科学的物理约束相结合，实现了高效、精准的3D分子编辑，相关成果发表于《Nature Communications》。

分子编辑的困境与MolEdit的突破

分子编辑的核心是通过生成、修饰和演化分子结构，使其具备目标功能。但传统方法面临两大瓶颈：一是化学空间的非线性约束优化问题，二是纯数据驱动的生成模型难以规避物理化学"幻觉"（如原子碰撞、键角异常）。

MolEdit的创新在于：

• • 兼容主流生成式AI框架：通过简单的训练标签重构，将图像生成领域的扩散模型适配到分子生成，避免了领域特定模型的局限性。
• • 物理与数据双驱动：融合数据驱动的生成能力与物理约束，显著减少分子结构的"幻觉"问题。
• • 多模态与可扩展性：以3D分子重构为预训练目标，可轻松扩展到更大数据集，适配多种下游任务。

核心技术：对称性感知与物理对齐

1. 3D分子表示与对称性处理

与SMILES字符串或分子图等表示方法相比，3D原子坐标能统一描述构象和异构体，但需处理平移、旋转和分子内对称性等挑战。

关键方法：

• • 异步多模态扩散（AMD）：将分子成分与原子位置的扩散过程解耦，避免同时扩散所有原子导致的组合爆炸。
• • 组优化（GO）标记：重构DDPM的训练标签，使其尊重平移、旋转和置换对称性，且不改变模型架构，实现"即插即用"。

图1：不同分子表示方法的优劣对比。a. 单一结构可能对应多个分子图和SMILES字符串（如共振式或互变异构体）；b. 相似分子图可能映射为差异显著的SMILES（如甲基位移导致编辑距离达23）； c. 3D坐标可统一描述构象和异构体；d. 分子的SE(3)对称性和置换对称性。

图1：不同分子表示方法的优劣对比。a. 单一结构可能对应多个分子图和SMILES字符串（如共振式或互变异构体）；b. 相似分子图可能映射为差异显著的SMILES（如甲基位移导致编辑距离达23）； c. 3D坐标可统一描述构象和异构体；d. 分子的SE(3)对称性和置换对称性。

图2：3D空间中分子扩散模型的对称性解决方案。a. 同步扩散（中间）与异步扩散（上下）的对比，AMD策略将成分与结构扩散分离；b. MolEdit的工作流：先生成分子成分，再条件生成结构，最后组装分子图；c. MolEdit在QM9（≤9个重原子）、ZINC（≤64个重原子）和QMugs（≤100个重原子）数据集上生成的分子示例，均保持高有效性。

图2：3D空间中分子扩散模型的对称性解决方案。a. 同步扩散（中间）与异步扩散（上下）的对比，AMD策略将成分与结构扩散分离；b. MolEdit的工作流：先生成分子成分，再条件生成结构，最后组装分子图；c. MolEdit在QM9（≤9个重原子）、ZINC（≤64个重原子）和QMugs（≤100个重原子）数据集上生成的分子示例，均保持高有效性。

2. 物理约束嵌入：BGM核抑制"幻觉"

纯数据驱动模型常生成物理不稳定的分子结构，MolEdit通过玻尔兹曼-高斯混合（BGM）核解决这一问题：

• • 在扩散过程中引入玻尔兹曼因子，强调自由能等物理准则，使模型优先生成合理构型。
• • 实验显示，BGM核可显著降低分子物理不稳定性（MPI），且低温下效果更优。

图3：分子对称性感知评估。a. 对抗净化实验：高对称性分子经扩散攻击后对称性丧失，MolEdit（上）比EDM模型（下）能恢复更多对称元素；b. 不同扩散时间步下的对称性损失（归一化），MolEdit的对称性保留更稳定；c. MolEdit生成的高对称性分子与数据集分布一致。

图3：分子对称性感知评估。a. 对抗净化实验：高对称性分子经扩散攻击后对称性丧失，MolEdit（上）比EDM模型（下）能恢复更多对称元素；b. 不同扩散时间步下的对称性损失（归一化），MolEdit的对称性保留更稳定；c. MolEdit生成的高对称性分子与数据集分布一致。

图4：MolEdit生成分子的稳定性与多样性。a. 不同模型生成分子的MPI分布（GAFF力场），BGM核显著降低MPI；b. 不同温度下BGM核对MPI的降低效果；c. BGM核生成的分子具有高物理稳定性；d. MolEdit能为复杂分子生成多样构象，而RDKit等工具难以实现；e. 不同方法在构象多样性和稳定性上的平衡，MolEdit表现最优；f. MolEdit可生成约束构象（如环己烷的椅式/船式、双键的E/Z构型）。

图4：MolEdit生成分子的稳定性与多样性。a. 不同模型生成分子的MPI分布（GAFF力场），BGM核显著降低MPI；b. 不同温度下BGM核对MPI的降低效果；c. BGM核生成的分子具有高物理稳定性；d. MolEdit能为复杂分子生成多样构象，而RDKit等工具难以实现；e. 不同方法在构象多样性和稳定性上的平衡，MolEdit表现最优；f. MolEdit可生成约束构象（如环己烷的椅式/船式、双键的E/Z构型）。

核心功能：从文本到分子的精准编辑

1. 文本分子的3D渲染

MolEdit能从SMILES或分子图等文本表示生成3D结构，尤其擅长处理含复杂环系的分子。例如，对于RDKit难以处理的双环结构，MolEdit可生成多样且合理的构象。

2. 上下文感知的功能分子编辑

MolEdit支持多种定向编辑任务，满足药物设计中的精细需求：

图5：MolEdit的多场景分子编辑能力。a. 根据化学条件生成不同大小的脂环；b. 共轭体系中芳香环的改造（保留蓝色区域，生成红色区域）；c. 糖胺分子中功能基团的重新定位（保留核心，修饰侧链）；d. 为两个分子片段设计多样连接子；e. 腺苷酸环化酶抑制剂的骨架跃迁（三环→吡唑环）及R基团修饰，生成分子与原结合构象完美重叠。

图5：MolEdit的多场景分子编辑能力。a. 根据化学条件生成不同大小的脂环；b. 共轭体系中芳香环的改造（保留蓝色区域，生成红色区域）；c. 糖胺分子中功能基团的重新定位（保留核心，修饰侧链）；d. 为两个分子片段设计多样连接子；e. 腺苷酸环化酶抑制剂的骨架跃迁（三环→吡唑环）及R基团修饰，生成分子与原结合构象完美重叠。

3. 先导分子印迹的结合剂设计

通过形状感知扩散过程，MolEdit能生成与先导分子形状相似的新分子，且结合亲和力相当或更优。例如：

• • 针对ALK、JAK1等靶点，生成分子的对接构象和亲和力与已知药物（如Lorlatinib）相当；
• • 为PI3Kα-H1047R突变体设计的抑制剂，保留与Arg1047的关键氢键，潜在选择性更优。

图6：基于MolEdit的先导分子印迹设计。a. 形状感知扩散过程的随机微分方程，结合回旋半径和形状相似性评分；b. 生成分子与模板分子（如Lorlatinib）的形状、对接构象和亲和力对比；c. PI3Kα-H1047R抑制剂的设计，生成分子保留关键氢键且对接评分高。

图6：基于MolEdit的先导分子印迹设计。a. 形状感知扩散过程的随机微分方程，结合回旋半径和形状相似性评分；b. 生成分子与模板分子（如Lorlatinib）的形状、对接构象和亲和力对比；c. PI3Kα-H1047R抑制剂的设计，生成分子保留关键氢键且对接评分高。

应用价值与未来方向

MolEdit作为基础模型，在药物研发中展现出显著潜力：

• • 零样本先导优化：无需重新训练即可优化已知分子；
• • 片段药物设计：高效生成连接子，支持PROTAC等复杂体系设计；
• • 构象控制：精准生成特定构象（如双键的E/Z异构），助力功能分子设计。

当前局限包括氢原子坐标生成缺失、键序推断歧义等，未来可通过氢感知训练、ControlNet插件等方向改进。随着技术完善，分子编辑有望像图像编辑一样直观高效，加速新药和新材料的发现。

论文链接： https://doi.org/10.1038/s41467-025-61323-x 代码链接： https://github.com/issacAzazel/MolEdit 数据： https://zenodo.org/records/15480816