Commun. Chem. | 机器学习预测儿童药物副作用: 填补儿科用药安全的证据空白

儿童并非成人的缩小版，其独特的生理发育特点决定了他们在用药时面临着与成人截然不同的安全风险。药物不良反应（ADRs）是导致儿童患病和死亡的重要原因，但当前儿科药物安全研究却因临床数据匮乏和过度依赖成人研究而存在巨大证据缺口。中南大学湘雅药学院曹东升教授、蒋德军副教授、邓友超副教授团队开发了一套专门针对儿童群体的药物不良反应预测计算框架，研究成果已发表在国际权威期刊《Communications Chemistry》（中科院1区Top）上。该研究整合了共识驱动的信号检测、多层次生物学特征和可解释的机器学习方法，为儿科药物安全评估提供了创新性的解决方案。

研究摘要图

研究摘要图

unsetunset儿童用药安全：一个被忽视的临床难题unsetunset

药物不良反应是全球范围内导致患病和死亡的主要原因之一，给医疗系统带来了巨大的临床和经济负担。在所有患者群体中，儿童因其独特的生理特征和持续发育特点，成为药物治疗中尤为脆弱的人群。儿童器官系统尚未成熟，且药物代谢酶的表达呈现明显的年龄依赖性，这些因素显著影响了药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）。与成人相比，药物在儿童体内的吸收、分布、代谢和排泄均发生明显改变。

药物不良事件（ADEs）占儿科住院患者的10%，其中近一半属于危及生命的严重不良事件。儿童ADR的发生率从0.6%到16.8%不等，其中约3.9%为严重或致命性反应。更令人担忧的是，高达90%的住院儿童接受超说明书处方用药，这使他们暴露在未经评估的用药风险中。然而，伦理挑战和招募障碍限制了儿科临床试验的开展，导致高质量安全数据的匮乏。因此，儿科药物安全监测仍然不足，迫切需要专门的研究、强有力的药物警戒体系和个体化治疗指南，以降低儿童面临的高ADR风险。

unsetunset研究亮点：填补儿科药物安全数据空白unsetunset

本研究的核心创新主要体现在三个方面：高质量儿科数据集的构建、多层次生物学特征的引入，以及儿童与成人模型不可相互迁移的实证证明。

首先，构建了迄今为止规模最大、质量控制最严格的儿科药物–不良反应数据集。研究团队系统整理了FDA不良事件报告系统（FAERS）2004–2024年间的全部报告，共筛选出约140万份明确涉及0-14岁儿童的不良反应记录，覆盖从新生儿到青春前期等多个关键发育阶段。图1展示了数据集的构建流程以及真实世界中儿童 ADR 报告的整体分布特征：不同年龄段儿童的不良反应报告呈现明显的年龄依赖性，在新生儿期和青春前期出现高峰，不同发育阶段对应的药物暴露类型和不良反应谱也存在显著差异。

图1.基于FAERS（2004-2024）的儿科药物警戒数据集构建与特征分析

图1.基于FAERS（2004-2024）的儿科药物警戒数据集构建与特征分析

在数据标注方面，研究针对儿童ADR中“严重但罕见”和“常见却复杂”并存的特点，综合使用了PRR、ROR、BCPNN和EBGM四种在药物警戒领域具有互补优势的信号检测方法，通过投票机制筛选在多种方法中均表现稳定的药物–ADR关联。图2 对比了这四种方法在识别FDA黑框警告 ADR 和常规 ADR 中的表现差异，验证了共识策略在平衡灵敏度与特异性方面的有效性。最终，研究构建的数据集涵盖2,363种药物和230个具有明确临床意义的不良反应终点。

图2.四种信号检测方法的比较分析，展示ROR、PRR、EBGM和BCPNN在识别不良反应中的表现

图2.四种信号检测方法的比较分析，展示ROR、PRR、EBGM和BCPNN在识别不良反应中的表现

其次，创新性地引入了多层次生物学指纹特征（BioFeat）。传统的药物不良反应预测模型多依赖化学结构指纹（如Morgan指纹、RDKit描述符）。这类方法虽然能够捕捉分子结构信息，但难以解释药物在生物体内引发不良反应的具体机制。本研究采用的BioFeat框架涵盖分子、靶点、生物网络、细胞和临床五个层次共25个细分层级的生物学描述符，提供了多层次的生物学背景信息。

结合XGBoost机器学习算法，BioFeat显著提高了模型的稳定性和整体预测能力（ROC AUC：0.7177，PRC AUC：0.5456，准确度：0.7259;详见论文原文表1）。图3的对比分析表明，在样本量较少的情况下，BioFeat 依然能够保持稳定的预测性能，而传统的化学指纹方法则表现出明显的性能波动。这一特性对于儿科药物安全研究尤为重要，因为儿童ADR数据本身就相对稀缺，模型需要在小样本条件下依然保持可靠的预测能力。

图3.不同分子表示方法的性能比较，BioFeat在样本量较少的情况下仍保持优异性能

图3.不同分子表示方法的性能比较，BioFeat在样本量较少的情况下仍保持优异性能

第三，系统性地证实了儿童与成人ADR预测模型存在本质性差异，无法相互迁移。 尽管在实际临床实践中，儿科用药安全评估长期依赖成人研究数据进行外推，但本研究通过大规模跨领域验证实验明确表明，这种做法在计算模型层面并不可行。 研究分别构建了儿童–儿童模型和成人–成人模型，两者在各自领域内均表现稳健（ROC AUC 中位数分别为 0.7005 和 0.6913）。 然而，当尝试将成人模型应用于儿童数据，或将儿童模型应用于成人数据时，模型性能急剧下降（儿童到成人：0.4463，成人到儿童：0.4315），几乎接近随机猜测水平。

图4直观展示了这一跨年龄领域的模型迁移性能评估结果，所有跨领域应用的性能下降均达到高度显著水平（p < 0.001）。这一发现从计算建模角度再次印证：儿童独特的生理发育特点使其药物不良反应模式与成人存在本质差异，必须采用专门针对儿童的建模方法，而不能简单依赖成人数据推断。

图4.ADR预测模型在不同年龄段的可转移性评估

图4.ADR预测模型在不同年龄段的可转移性评估

unsetunset新生儿用药风险：从“灰婴综合征”到母体药物暴露unsetunset

新生儿是特别脆弱的人群，由于生理系统尚未成熟，他们对药物干预极为敏感。研究模型成功识别了大量新生儿不良药物反应，所有预测结果均有文献证据支持，证明了模型具有稳健的预测性能。（详见论文原文表2）

研究成功识别了氯霉素——一个具有历史意义的新生儿药物毒性案例。这种抗生素因在新生儿中引起致命的“灰婴综合征”而广为人知，主要表现为进行性发绀、血管塌陷，最终常导致死亡。其发病机制是新生儿肝脏葡萄糖醛酸化途径尚未成熟，导致药物在体内大量蓄积。此外，模型还预测了苯甲醇（一种常见的药用防腐剂）相关的新生儿不良反应。这种物质与早产儿的“喘息综合征”密切相关，由于早产儿代谢途径尚未发育完善，导致有毒的苯甲酸在体内蓄积，引发代谢性酸中毒和神经系统并发症。

为了进一步理解模型预测的关键驱动因素，研究利用SHAP可解释性分析方法对特征重要性进行了评估（图5）。结果显示，临床层面特征（28.0%）和生物网络层面特征（21.4%）对新生儿黄疸预测贡献最大，而传统的分子结构特征仅占13.6%，再次印证了多层次生物学特征在儿科ADR预测中的独特价值。

图5.模型消融分析与新生儿黄疸预测的SHAP特征重要性分析

图5.模型消融分析与新生儿黄疸预测的SHAP特征重要性分析

在母体精神健康领域，抑郁症发病率在孕期显著升高，精神药物使用日益普遍。美国阿片类药物滥用问题的蔓延，进一步加剧了母体用药暴露的风险，给新生儿健康带来了严峻挑战。丁丙诺啡和美沙酮等阿片类药物与新生儿呼吸系统疾病和戒断综合征显著相关。同时，某些抗抑郁药显示出与新生儿呼吸、神经和发育并发症的复杂关联。这些发现充分说明，新生儿神经生物学系统对母体药物暴露极为脆弱，迫切需要建立全面的风险评估体系和针对性的干预策略。

unsetunset儿童与成人ADR差异揭示发育药理学鸿沟unsetunset

研究构建了一个全面的药物-ADR网络，通过可视化方式展现预测结果，并系统比较了儿科与成人的ADR特征，网络中识别的所有儿科ADR都有文献证据支持。该网络展示了儿童和成人共有的ADR，以及在儿科患者中独特观察到的ADR。

图6.儿童-成人药物-ADR网络图，展示不同年龄组的ADR差异

图6.儿童-成人药物-ADR网络图，展示不同年龄组的ADR差异

分析确定了区分儿科药物安全与成人药理学的三个关键因素：代谢不成熟、发育神经可塑性和器官特异性脆弱性。儿童的肝酶系统和肾脏清除机制与成人存在根本差异，导致药物代谢和排泄模式显著不同。例如，茶碱和氟西汀等药物可引起新生儿黄疸、脑水肿和呼吸抑制等ADR，这正是由于代谢途径尚未成熟，使儿童更容易受到药物毒性的影响。神经系统的发育可塑性使儿科药理学变得更加复杂。阿立哌唑和氟西汀等神经系统药物在儿童中的不良反应谱与成人显著不同，表现为对肌肉僵硬、认知障碍和神经功能紊乱更为敏感。需要强调的是，这些差异并非简单的剂量问题，而是源于儿童期特有的神经网络发育过程。此期间进行的药物干预可能显著影响神经发育轨迹，形成一个动态而敏感的生理状态。

器官的特异性脆弱性进一步凸显了儿科与成人药理学之间的巨大差异。儿童心血管和呼吸系统正处于快速发育成熟阶段，与成人相比面临着独特的用药安全风险。洛沙坦和普伐他汀等药物充分体现了这些差异：在成人中主要表现为心血管系统变化，而在新生儿中则以代谢紊乱为主。

unsetunset研究意义与未来展望unsetunset

本研究提出了首个综合性的儿科药物警戒框架，创新性地将共识驱动的信号检测方法与基于层次化生物学指纹特征的机器学习建模相结合。通过在FAERS数据库中应用稳健的投票机制构建大规模儿科特异性ADR数据集，并系统整合多层次生物学特征，本研究为特殊人群的药物安全研究提供了可借鉴的方法学框架。

研究结果揭示了儿童与成人在药物不良反应谱上的实质性差异，表明儿童药物安全必须进行独立评估，不能简单依赖成人数据进行推断。通过这一计算框架，研究团队成功识别了多个具有历史意义的儿科ADR案例，包括氯霉素诱导的灰婴综合征等有充分文献记载的典型病例。这些发现充分说明，建立独立的儿科药物警戒系统至关重要。

需要指出的是，尽管研究采用了严格的数据预处理和多方法共识策略来控制数据质量，但基于自发报告系统的数据仍存在漏报、报告偏倚和临床异质性等固有局限。此外，本研究将儿科人群定义为0-14岁，这一范围不可避免地涵盖了多个生理特征迥异的发育阶段。未来研究若能整合更精细的年龄分层数据和纵向临床随访信息，将有望进一步提高模型的准确性和临床适用性。

本研究为儿科药物不良反应预测提供了一套系统化的方法框架，填补了特殊人群药物警戒研究的重要空白。研究不仅揭示了儿童与成人在药物安全性上的本质差异，更构建了可实际应用的计算预测流程，为提升儿科用药安全和完善药品监管风险评估提供了有力的技术支撑。

参考资料：

Tian, Y., Yi, J., Li, K. et al. Machine learning prediction of pediatric adverse drug reactions using consensus-derived scarce data. Commun Chem (2025). https://doi.org/10.1038/s42004-025-01865-9

投稿人 | 田 垚

责 编 | 许燕红

审 核 | 蒋德军