Nat. Comput. Sci. | 空间转录组中动态细胞通信驱动的细胞状态转变解码

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在多细胞系统中，细胞命运由细胞内调控程序与细胞间通信共同决定。空间转录组技术为解析这些过程提供了关键数据，但如何在空间背景下重建由细胞–细胞通信（CCC）驱动的细胞状态转变（CST）动态仍是难题。研究人员提出 CCCvelo，一种统一的多尺度动力学框架，通过联合优化动态 CCC 信号网络与潜在细胞状态时间轴，重建空间中的 CST 进程。该方法将细胞间配体–受体信号梯度与细胞内转录因子调控级联整合到非线性动力学模型中，并通过物理约束神经网络实现参数与时间的协同学习。CCCvelo 在多种高分辨率空间转录组数据中准确恢复已知发育轨迹，并揭示随 CST 进展而发生的动态 CCC 重构。

细胞状态转变贯穿发育、组织稳态与疾病进程，其调控具有明显的时空层级性。传统单细胞转录组方法可推断拟时序，但缺乏空间信息，难以解析微环境对命运决策的影响。现有 RNA-velocity 与轨迹推断方法主要关注细胞内剪接动力学，忽略了细胞间信号；而多数 CCC 推断方法则停留在静态网络层面，难以刻画通信随时间的变化。空间转录组的兴起使得在原位研究 CCC 成为可能，但缺乏能够同时建模通信与状态动态的统一框架。

方法

CCCvelo 以空间转录组数据为输入，首先基于先验知识构建 L–R–TF–TG 多层信号网络，将细胞间配体–受体相互作用与细胞内转录调控连接起来。随后，模型以非线性动力学描述信号从 L–R 传递至转录因子活化并驱动靶基因表达的过程，同时引入空间距离以量化信号强度。为解决未知时间与高维参数的反演问题，研究人员提出 PINN-CELL，在物理约束神经网络框架下，联合学习基因动力学参数与每个细胞的潜在时间，从而同时获得 CST 速度、拟时序及动态 CCC 网络。

图1 | CCCvelo 的整体框架。

结果

合成数据上的方法验证

在具有已知发育方向的模拟数据中，CCCvelo 准确恢复细胞状态演化方向与速度场，预测的拟时序和速度与真实值高度一致，表现出良好的鲁棒性。

图2 | 合成数据中真实与预测 CST 轨迹和速度场的对比。

与现有 RNA-velocity 方法的系统比较

在多种空间转录组数据上，CCCvelo 在速度一致性与方向正确性方面均优于多种主流 RNA-velocity 方法，且无需依赖剪接信息，适用于成像型空间转录组数据。

图3 | CCCvelo 与其他方法在速度与拟时序精度上的基准比较。

小鼠大脑皮层中的 CST 重建

在小鼠皮层数据中，CCCvelo 准确重建了不同皮层层级间的分化顺序，并给出了与空间结构一致的速度流场，成功避免了其他方法常见的方向错误。

图4 | 小鼠大脑皮层中 CST 轨迹与空间速度场分析。

胚胎躯干发育的多分支轨迹解析

在小鼠胚胎躯干发育数据中，CCCvelo 同时识别出两条主要分化路径，并揭示关键调控基因沿不同路径的时序表达模式，反映了复杂的发育分支结构。

图5 | 胚胎躯干区域的多轨迹 CST 及关键基因动态。

前列腺癌 EMT 过程中的动态 CCC

在前列腺癌空间数据中，CCCvelo 揭示了肿瘤细胞从上皮态向间质态转变的连续过程，并解析了与该过程相关的动态 CCC 重构，表明通信网络复杂性随侵袭性增强而上升。

图6 | 前列腺癌 EMT 过程中 CST 与 CCC 动态重塑。

讨论

CCCvelo 提供了一种将细胞间通信机制与细胞状态动力学统一建模的新范式，突破了以往方法在静态或单尺度分析上的局限。该框架不仅能够准确重建空间 CST 轨迹，还能解析驱动这些转变的动态通信网络，为理解发育与疾病中的微环境调控提供了重要工具。未来，结合多组学数据与时间序列扩展 CCCvelo，有望进一步提升其在复杂生物系统中的应用潜力。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Yan, L., Zhang, D. & Sun, X. Decoding cell state transitions driven by dynamic cell–cell communication in spatial transcriptomics. Nat Comput Sci (2026).

https://doi.org/10.1038/s43588-025-00934-2