## ■ 1. 背景介绍

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▲Stattic (T6308，CAS: 19983-44-9 ）的化学结构式

Stattic (T6308)，CAS: 19983-44-9 是一种STAT3小分子抑制剂，IC50为5.1 μM，可选择性抑制STAT3的激活、二聚及其核转位。在线粒体外受体介导的JAK–STAT通路中，配体触发JAK使STAT3磷酸化，从而经SH2结构域介导二聚，随后入核结合GAS元件并驱动生长与存活相关基因的转录。Stattic通过靶向STAT3二聚界面，阻断SH2依赖的二聚体形成，继而抑制入核与DNA结合，切断由受体与JAK上游输入到转录输出的信号传递链条[1,2]。功能上，这一抑制降低STAT3促存活、促增殖转录程序的效应，削弱抗凋亡缓冲能力，促使细胞偏向凋亡，与其在细胞模型中诱导凋亡并表现出抗肿瘤活性相一致。

在通路层面，Stattic作用于STAT分支的枢纽步骤：即便上游激酶被激活，只要SH2依赖的二聚被阻断，STAT3功能性复合体便无法形成，核转位和染色质占据亦随之受限，STAT3靶基因转录被压制，最终与线粒体通路和半胱天冬酶级联的激活相联结[1,2]。因此，Stattic为解析STAT与凋亡通路的交汇提供了化学干预手段。

研究上，Stattic常用于：① 通过报告基因、ChIP及RNA测序描绘STAT3依赖的转录网络；② 在有无SH2介导二聚的条件下，对比细胞因子/生长因子刺激效应以解剖通路布线；③ 以免疫荧光与亚细胞分级追踪STAT3核转位动力学；④ 依据其低微摩尔效力，评估细胞增殖、生存与凋亡表型以判定STAT3功能依赖。它亦适用于药理上位/下位分析，如与JAK调节剂联用区分磷酸化与二聚介导的控制层级，并用作评估新型STAT3靶向化学骨架的基准工具分子[1]。总体而言，Stattic为选择性中断STAT3激活、二聚与核功能提供可操作的入口，用于精细化阐明STAT3在炎症信号、转录调控与凋亡交汇处的作用[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

## ■ 2.1 Stattic alleviates acute hepatic damage induced by LPS/d-galactosamine in mice

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▲ Stattic对LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤中caspase活化的抑制作用。小鼠于LPS/D-GalN暴露前0.5 h注射Stattic，暴露后6 h收集肝组织，通过caspase活性检测试剂盒测定肝组织中caspase-3（a）、caspase-8（b）和caspase-9（c）的活性。数据显示Stattic预处理可显著降低LPS/D-GalN诱导的caspase-3、caspase-8和caspase-9活性上调。数据以mean±SD表示，n=8。

Stattic (T6308) 在小鼠LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤模型中进行了评估。研究中，Stattic在LPS/D-GalN给药前0.5小时注射。与仅给予LPS/D-GalN的小鼠相比，联合给予Stattic后，血浆TNF-α与IL-6水平均明显下降，显示其降低炎性细胞因子的作用。就肝细胞凋亡信号而言，LPS/D-GalN引起的caspase-3、caspase-8与caspase-9活性升高，被Stattic显著逆转；同时，Western blot结果显示，Stattic显著抑制了LPS/D-GalN诱导的cleaved caspase-3水平上升。与此一致，研究结果表明，给予Stattic可阻止caspase级联反应的激活，抑制PARP切割，并减少TUNEL阳性细胞数量，提示其对肝脏凋亡具有抑制作用。研究进一步指出，在LPS/D-GalN诱导的肝损伤中，Stattic处理后TNF-α明显下降。综合上述结果，研究认为，给予Stattic可减轻肝脏损伤，抑制炎性反应，并抑制肝细胞凋亡，体现出其在该急性肝损伤模型中的抗炎与抗凋亡效应。[3]

### ■ 2.2 Inhibition of STAT3Y705 phosphorylation by Stattic suppresses proliferation and induces mitochondrial-dependent apoptosis in pancreatic cancer cells

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▲ Stattic呈时间和剂量依赖性抑制胰腺癌细胞的增殖。（A）Stattic的化学结构式；（B–D）CCK-8检测Stattic（0–12 μM）处理24 h或48 h后PANC-1、BxPc-3及hTERT-HPNE细胞的活性；（E）10 μM Stattic处理48 h后PANC-1与BxPc-3细胞的形态学变化；（F–G）克隆形成实验检测Stattic对PANC-1与BxPc-3细胞增殖的影响；（H–I）Western blot检测Stattic处理后PANC-1与BxPc-3细胞中PCNA与Ki67的表达；（J–K）免疫细胞化学染色检测Stattic处理后PANC-1与BxPc-3细胞中Ki67的表达，标尺=50 μm。P<0.05，P<0.01，P<0.001。

Stattic (T6308) 通过作用于STAT3抑制胰腺癌进展。研究指出，Stattic 抑制胰腺癌发展并以STAT3为靶点，且进一步显示 Stattic 通过抑制STAT3Y705位点磷酸化及其核定位发挥抗肿瘤作用，同时也得到其对STAT3活性具有抑制作用的证据支持。在功能层面，Stattic 以浓度和时间依赖方式降低胰腺癌细胞的增殖，并显著抑制克隆形成。机制上，Stattic 诱导G1期阻滞，体现为G1期细胞比例增加与Ki67随剂量下调；同时提高p53的基因与蛋白表达，并诱导p53的磷酸化；与此一致，细胞周期相关因子cyclin D1、p-Rb、Chk1与p21水平均降低。细胞死亡方面，Stattic 在特定胰腺癌细胞中诱导线粒体依赖性凋亡与铁死亡。在体内实验中，Stattic 通过诱导STAT3失活并拮抗STAT3Y705位点磷酸化而抑制胰腺癌生长。定量上，BxPc-3 与 PANC-1 细胞在24小时处理后的IC50处于低微摩尔水平。与STAT3机制一致，基于慢病毒的STAT3过表达部分逆转了 Stattic 的抗肿瘤效应。[4]

### ■ 2.3 Nanosecond pulsed electric fields enhanced chondrogenic potential of mesenchymal stem cells via JNK/CREB-STAT3 signaling pathway

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▲  nsPEFs通过JNK/CREB-STAT3信号通路促进MSC成软骨分化。在条件A（10 ns, 20 kV/cm，图a）和条件B（100 ns, 10 kV/cm，图b）下，单独或联合使用CREB、JNK、STAT3磷酸化抑制剂处理MSC后，检测SOX9、COL II、COL I、COL X和ACAN的表达水平。图中对角线（−）表示添加相应蛋白的抑制剂。不同字母表示均值间具有统计学显著性差异。

Stattic (T6308) 在本研究中作为针对STAT3磷酸化的抑制剂使用，研究者在加入针对JNK、CREB和STAT3的抑制剂（其中STAT3对应为Stattic）条件下进行了STAT3与p-STAT3的Western blot分析。纳秒脉冲电场（nsPEFs）可增强JNK、CREB与STAT3的磷酸化，而Stattic能够抑制其中的STAT3磷酸化。对STAT3磷酸化的这一抑制进一步导致了nsPEF预处理所诱导的软骨分化相关标志物SOX9、COL II与ACAN表达的下降。上述由Stattic引起的抑制效应在两种nsPEF预处理条件下均有体现：条件A为10 ns、20 kV/cm，条件B为100 ns、10 kV/cm。研究同时对加入抑制剂后的STAT3磷酸化比例进行了定量评估。总体上，结果显示Stattic能够阻断nsPEFs所增强的STAT3活化，从而降低nsPEF预处理所诱导的关键软骨分化基因与基质成分的表达，并在两种脉冲参数条件下均表现出一致的作用。[5]

### ■ 2.4 Psoralen and Isopsoralen from Psoralea corylifolia Suppress NSCLC by Dual Mechanisms: STAT3 Inhibition and ROS Modulation

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▲ Stattic（A）与STAT3 SH2结构域的分子对接相互作用模式。图中展示了各化合物与STAT3 SH2结构域活性位点关键氨基酸残基之间的氢键及疏水相互作用网络。

Stattic (T6308) 在本研究中被明确为STAT3的已知小分子抑制剂，并被用于实验中的阳性对照。基于亲和性测定，研究报告了Stattic与STAT3的KD为46.14 μM，表明在所述条件下二者存在可量化的结合。分子对接针对STAT3的SH2结构域，结果显示Stattic与Lys591、Arg609、Ser636形成氢键，并与Pro639产生烷基疏水相互作用；其CDOCKER结合亲和力为−23.494 kJ/mol。研究据此提供了Stattic与STAT3之间的定量结合证据及关键相互作用位点信息，并明确指出Stattic可作为筛选草本化合物的阳性对照。[6]

## ■ 3. 结语

Stattic通过选择性阻断STAT3的SH2结构域介导的二聚，抑制其激活，进而阻止STAT3的核转位及DNA结合，切断促存活和增殖基因的转录，促使细胞走向凋亡。文献表明，Stattic可减轻急性肝损伤中的炎症反应和细胞凋亡，抑制胰腺癌细胞增殖并诱导线粒体依赖性凋亡，同时抑制STAT3磷酸化调控间充质干细胞软骨分化。分子对接证实其与STAT3 SH2结构域的特异结合。未来可进一步探索Stattic在各种STAT3介导疾病中的治疗应用，优化其药理性能，并作为新型STAT3靶向药物开发的参考标准。

## ■ 4. Q&A

Q1: Stattic抑制STAT3活性的分子机制是什么？

A1: Stattic靶向STAT3的SH2结构域，阻断SH2依赖的二聚，防止STAT3核转位和DNA结合，从而抑制STAT3依赖的转录活性。

Q2: 文献中Stattic对胰腺癌细胞有哪些影响？

A2: Stattic以浓度和时间依赖方式抑制胰腺癌细胞增殖，诱导G1期阻滞，提高p53表达及磷酸化，降低细胞周期相关蛋白水平，并诱导线粒体依赖性凋亡和铁死亡。

Q3: Stattic作为研究工具分子的证据有哪些？

A3: Stattic在低微摩尔浓度下选择性抑制STAT3激活、二聚及核功能，广泛用于绘制STAT3依赖的转录网络、解析通路结构及评估细胞对STAT3的依赖性。

## ■ 5. 参考文献

[1] Schust J, Sperl B, Hollis A, Mayer TU, Berg T. Stattic: a small-molecule inhibitor of STAT3 activation and dimerization. Chem Biol. 2006;13(11):1235-1242.

[2] Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer. 2009;9(11):798-809.

[3] Li S, Hu K, Li L, Shen Y, Huang J, Tang L, Zhang L, Shao R, Lu H, Yang Y. Stattic alleviates acute hepatic damage induced by LPS/d-galactosamine in mice. Innate Immun. 2021 Feb;27(2):201-209.

[4] Guo H, Xiao Y, Yuan Z, Yang X, Chen J, Chen C, et al.. Inhibition of STAT3Y705 phosphorylation by Stattic suppresses proliferation and induces mitochondrial-dependent apoptosis in pancreatic cancer cells. Cell Death Discovery. 2022;8(1):.

[5] Ning T, Guo J, Zhang K, Li K, Zhang J, Yang Z, et al.. Nanosecond pulsed electric fields enhanced chondrogenic potential of mesenchymal stem cells via JNK/CREB-STAT3 signaling pathway. Stem Cell Research &amp; Therapy. 2019;10(1):.

[6] Bi L, Chen G, Liu W, Cagabhion A, Chang Y, Yao Z, et al.. Psoralen and Isopsoralen from Psoralea corylifolia Suppress NSCLC by Dual Mechanisms: STAT3 Inhibition and ROS Modulation. Pharmaceuticals. 2026;19(2):257.

■1.背景介绍▲Stattic(T6308，CAS:19983-44-9）的化学结构式Stattic(T6308)，CA

■ 【TargetMol 明星分子】- Stattic: 精准阻断STAT3信号通路，揭示肿瘤与炎症调控新机制

■1.背景介绍▲Stattic(T6308，CAS:19983-44-9）的化学结构式Stattic(T6308)，CAS:19983-44-9是一种STAT3小分子抑制剂，IC50为5.1μM，可选择性抑制STAT3的激活、二聚及其核转位。在线粒体外受体介导的JAK–STAT通路中，配体触发JAK使STAT3磷酸化，从而经SH2结构域介导二聚，随后入核结合GAS元件并驱动生长

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Stattic（T6308）是一种STAT3小分子抑制剂，通过靶向SH2结构域阻断STAT3二聚、核转位及DNA结合，抑制促存活基因转录并诱导凋亡。研究表明其可减轻LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤炎症与凋亡，抑制胰腺癌细胞增殖并诱导线粒体依赖性凋亡，还可阻断nsPEFs增强的STAT3磷酸化影响软骨分化。分子对接证实其与STAT3SH2结构域关键残基结合，是研究STAT3信号通路的工具分子。

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