## ■ 1. 背景介绍

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▲ Onatasertib (T3351，CAS: 1228013-30-6)的化学结构式

Onatasertib (T3351)，CAS: 1228013-30-6 是一种高效的mTOR激酶抑制剂，可用于精确解析PI3K–mTOR信号轴。通过占据mTOR催化位点，Onatasertib 以纳摩尔级效力（IC50：16 nM）抑制mTOR激酶活性，从而同时阻断mTOR复合体1（mTORC1）与复合体2（mTORC2），这两大丝/苏氨酸激酶复合体主导细胞蛋白合成、生物量累积与生存信号的整合。mTORC1被抑制后，S6K与4E‑BP1磷酸化下降，帽依赖性翻译受限；mTORC2受抑则降低AKT Ser473位点磷酸化，削弱下游促生存通路。上述级联改变在细胞学层面表现为增殖受抑与凋亡上调，便于在肿瘤来源模型中观察到表型转换与通路依赖性[1,2]。

在通路结构上，mTOR整合来自受体酪氨酸激酶与脂质激酶的输入。上游PI3K活化产生PIP3，募集并激活AKT，进而调控mTORC1并与mTORC2介导的AKT疏水基序磷酸化耦合。c‑Fms（CSF1R）与FLT4（VEGFR3）等受体通过驱动PI3K而会聚至mTOR控制的翻译与代谢程序。DNA‑PK则属于与mTOR同属PIKK家族的DNA损伤应答枢纽，其与mTOR介导的应激适应存在功能性交互[1]。在此网络背景下，Onatasertib 对mTOR具显著选择性，并相对弱抑PI3Kα（>150倍差异；PI3Kα IC50：4 μM），因而在细胞实验中有助于区分mTOR主导机制与PI3Kα介导效应。

基于上述特性，Onatasertib 适用于：（i）通过检测p‑S6与p‑4E‑BP1等邻近标志物，描绘mTOR依赖的翻译控制；（ii）并行评估AKT Ser473以区分mTORC1与mTORC2的功能份额；（iii）在c‑Fms或FLT4配体刺激条件下，解析生长因子输入对增殖‑凋亡与细胞周期的mTOR依赖；以及（iv）联结营养感知、促分裂信号与DNA损伤应答，借助与基因毒性应激的并行操控，考察对DNA‑PK相关修复回路的功能依赖。其效力与选择性便于设计在避免显著PI3Kα干扰的剂量区间内实现近饱和mTOR占领，从而与遗传学或受体近端扰动进行清晰的药理学三角验证。总体而言，Onatasertib 为在多种细胞模型中解剖PI3K–mTOR通路结构、建立通路锚定的药效学读出并开展以翻译抑制与凋亡易感为核心的合成互作研究提供了坚实化学工具[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 COVID-19 liver and gastroenterology findings: An in silico analysis of SARS-CoV-2 interactions with liver molecules.

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▲ 通过mTORC1与Onatasertib复合物的三维结构（左侧）及二维相互作用图（右侧）展示了该抑制剂与FKBP12-雷帕霉素结合域的结合模式及关键氨基酸残基的相互作用。

Onatasertib (T3351) 在本研究中通过分子对接被用于评估其与人肝脏相关的 mTORC1 相互作用及其与 SARS-CoV-2 相关的信号联系。结果显示，最稳定的 mTORC1–Onatasertib 复合物具有 −7.7 kcal/mol 的亲和能。受体与配体之间解析出4个显著化学键，键长范围2.7–4.99 Å，其中最强为2.7 Å 的氢键；此外还有12个氨基酸残基参与范德华相互作用。这4个关键键位于 mTORC1 的 FRB 结构域，并涉及C、D两条多肽链。化学作用沿 Onatasertib 分子中四个环系中的三个环分布，并与广泛的范德华接触共同促成复合物的高亲和力与稳定性。与上述对接结果一致，作者指出 mTORC1–Onatasertib 复合物表现出高亲和与高稳定性，并提出基于 Onatasertib 对 mTOR 通路的阻断潜力，可用于预防 SARS-CoV-2 的传播并从而限制疾病扩散。在本研究的多靶点设定下，mTORC1–Onatasertib 复合物被描述为具备抑制感染进展的能力。研究据此明确了 Onatasertib 在 mTORC1 上的具体残基作用模式与结构域定位，量化了结合能，并为与肝脏相关的 SARS-CoV-2 信号通路阻断提供了机制依据。[3]

### ■ 2.2 CC-223, NSC781406, and BGT226 Exerts a Cytotoxic Effect Against Pancreatic Cancer Cells via mTOR Signaling.

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▲ 通过克隆形成实验、Transwell侵袭实验、划痕愈合实验及Western blot检测证实，Onatasertib可有效抑制PANC-1细胞的增殖、侵袭和迁移能力，并下调mTOR/S6K1信号通路的磷酸化水平。

Onatasertib (T3351) 在体外多方面抑制胰腺癌细胞的恶性表型。在PANC-1细胞中，24小时内细胞增殖显著下降，且集落形成实验进一步证实其对增殖与克隆形成具有抑制作用；同时，Onatasertib 明显降低细胞侵袭能力并阻碍细胞迁移。机制上，其通过mTOR/S6K1通路发挥作用，蛋白印迹结果显示mTOR、p-mTOR与p-S6K1表达下调。代谢层面，Onatasertib 降低细胞的细胞外酸化率与耗氧率，并进一步减少基础呼吸、ATP产量、最大呼吸、储备呼吸，以及基础糖酵解与代偿性糖酵解，体现对生物能量与糖酵解多指标的广泛抑制。其抗增殖效应在多种胰腺癌细胞系中得到一致验证，包括SW1990、Patu8988、BxPC-3与CFPAC-1细胞在24小时内的增殖均出现下降。[4]

### ■ 2.3 CC-223 inhibits human head and neck squamous cell carcinoma cell growth.

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Onatasertib (T3351) 被描述为口服且高效力的mTOR激酶抑制剂，具有同时作用于mTORC1与mTORC2的特性，并被界定为ATP竞争性抑制剂。研究报告显示，Onatasertib 在HNSCC与HCC模型中可抑制生长与肿瘤发生，该效应在体外实验与小鼠模型中均得到验证。其作用与mTORC1/2通路的调控密切相关，提示对两种mTOR复合体的共同靶向是其生物学效应的基础。作为口服且具高效抑制活性的分子，Onatasertib 能够有效干预与mTOR信号轴相关的关键环节，从而在所述模型中削弱增殖与致瘤过程。总体而言，证据表明，Onatasertib 通过对mTORC1/2的抑制，在HNSCC与HCC的细胞与动物模型中显著压制与肿瘤相关的生物学表型与肿瘤形成过程。[5]

### ■ 2.4 Preclinical study of CC223 as a potential anti-ovarian cancer agent.

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▲ 通过CCK-8、集落形成、EdU掺入及流式细胞术等检测证实，Onatasertib可有效抑制卵巢癌细胞系（SKOV3、CaOV3）及原代卵巢癌细胞的存活、增殖并阻滞细胞周期进程。

Onatasertib (T3351) 被描述为mTOR激酶抑制剂，实验显示其可破坏mTORC1与mTORC2复合物的组装，抑制S6K1/S6与Akt Ser473的磷酸化，并下调mTOR依赖的蛋白cyclin D1与HIF1α。在已建立的卵巢癌细胞系中，Onatasertib以浓度依赖方式降低细胞存活，IC50分别为64.32 ± 5.21 nM（SKOV3）与88.17 ± 6.32 nM（CaOV3）；同时显著减少SKOV3克隆形成，提升台盼蓝阳性死亡细胞比例，并抑制增殖、诱导G1–S阻滞。在三株患者来源的原代卵巢癌细胞中，Onatasertib同样显著降低存活。凋亡分析表明，Onatasertib剂量依赖性激活caspase-3与caspase-9，显著提高TUNEL阳性比例与ssDNA信号；进一步，caspase抑制剂抑制其引起的活力下降，提示为caspase依赖性凋亡；在原代细胞中亦观察到凋亡激活。除mTOR通路外，Onatasertib还抑制SphK1，升高细胞神经酰胺与活性氧含量。通过构建活性Akt恢复mTOR活性仅能部分抑制Onatasertib导致的细胞死亡。体内实验中，经口给予15或50 mg/kg的Onatasertib，可显著抑制裸鼠SKOV3移植瘤生长，呈剂量依赖性，且每日估算肿瘤生长量亦被明显抑制。[6]

## ■ 3. 结语

Onatasertib 通过结合mTOR催化位点，以ATP竞争性机制高效抑制mTORC1与mTORC2复合体，减少S6K1、4E-BP1及AKT Ser473的磷酸化，抑制帽依赖性翻译与促生存信号，诱导细胞凋亡。文献表明，Onatasertib 在胰腺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及肝细胞癌等多种模型中，显著抑制细胞增殖、侵袭与迁移，并在体内实现肿瘤生长抑制。分子对接研究显示其与mTORC1高亲和力结合，具有阻断肝脏相关SARS-CoV-2信号通路的潜力。未来应用可聚焦于结合翻译调控与DNA损伤应答的合成治疗策略，探讨其抗病毒作用，并拓展其在多种肿瘤中的临床开发。

## ■ 4. Q&A

Q1: Onatasertib 是如何抑制mTOR信号通路的？

A1: Onatasertib 通过ATP竞争性结合mTOR催化位点，同时抑制mTORC1和mTORC2，导致S6K1、4E-BP1及AKT Ser473的磷酸化下降，抑制蛋白翻译及促生存信号。

Q2: 文献中Onatasertib在癌症细胞模型中表现出哪些作用？

A2: Onatasertib 显著抑制胰腺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及肝细胞癌细胞的增殖、克隆形成、侵袭和迁移，并诱导细胞凋亡，在体内实验中还能抑制肿瘤生长。

Q3: Onatasertib 如何帮助防控SARS-CoV-2感染？

A3: 分子对接研究表明，Onatasertib 与肝脏相关的mTORC1高亲和稳定结合，显示其通过阻断mTOR信号通路，有潜力抑制SARS-CoV-2感染的进展。

## ■ 5. 参考文献

[1] Saxton RA, Sabatini DM, et al. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell. 2017;168(6):960-976.

[2] Chresta CM, Davies BR, et al. AZD8055 is a potent, selective, and orally bioavailable ATP-competitive mTOR kinase inhibitor with in vitro and in vivo antitumor activity. Cancer Res. 2010;70(1):288-298.

[3] Peiter G, de Souza C, de Oliveira L, Pagliarin L, Dos Anjos V, da Silva F, et al.. COVID-19 liver and gastroenterology findings: An in silico analysis of SARS-CoV-2 interactions with liver molecules.. World journal of hepatology. 2022;14(6):1131-1141.

[4] Guo Y, Zhu H, Weng M, Zhang H, Wang C, Sun L. CC-223, NSC781406, and BGT226 Exerts a Cytotoxic Effect Against Pancreatic Cancer Cells via mTOR Signaling. Front Pharmacol. 2020;11:580407.

[5] Wang J, Jin X, Zhang X, Li X. CC-223 inhibits human head and neck squamous cell carcinoma cell growth.. Biochemical and biophysical research communications. 2018;496(4):1191-1196.

[6] Jin Z, Niu H, Wang X, Zhang L, Wang Q, Yang A. Preclinical study of CC223 as a potential anti-ovarian cancer agent.. Oncotarget. 2017;8(35):58469-58479.

■1.背景介绍▲Onatasertib(T3351，CAS:1228013-30-6)的化学结构式Onatasertib

■ 【TargetMol 明星分子】- Onatasertib: 精准阻断mTOR信号轴引领癌症治疗新方向

■1.背景介绍▲Onatasertib(T3351，CAS:1228013-30-6)的化学结构式Onatasertib(T3351)，CAS:1228013-30-6是一种高效的mTOR激酶抑制剂，可用于精确解析PI3K–mTOR信号轴。通过占据mTOR催化位点，Onatasertib以纳摩尔级效力（IC50：16nM）抑制mTOR激酶活性，从而同时阻断mTOR复合体1（mT

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Onatasertib(T3351)是高选择性mTOR激酶抑制剂，通过ATP竞争性结合同时阻断mTORC1/C2，抑制S6K1、4E-BP1及AKT磷酸化。在胰腺癌、头颈鳞癌、卵巢癌等模型中显著抑制增殖、侵袭和迁移并诱导凋亡，体内抑瘤效果明确。分子对接显示其与mTORC1高亲和结合，兼具阻断SARS-CoV-2感染信号潜力，是解析PI3K-mTOR通路和肿瘤治疗研究的核心工具化合物。

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Onatasertib(T3351)是高选择性mTOR激酶抑制剂，通过ATP竞争性结合同时阻断mTORC1/C2，抑制S6K1、4E-BP1及AKT磷酸化。在胰腺癌、头颈鳞癌、卵巢癌等模型中显著抑制增殖、侵袭和迁移并诱导凋亡，体内抑瘤效果明确。分子对接显示其与mTORC1高亲和结合，兼具阻断SARS-CoV-2感染信号...

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