## ■ 1. 背景介绍

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▲ 5-Methyltetrahydrofolic acid (T13516)，CAS: 134-35-0 的化学结构式

5-Methyltetrahydrofolic acid (T13516)，CAS: 134-35-0 是四氢叶酸的甲基化衍生物，具有生物活性，是天然膳食叶酸的主要形式，并且是人血浆与脑脊液中的主导叶酸形态。其作用机制在于为甲硫氨酸合成酶提供甲基：5-Methyltetrahydrofolic acid 向同型半胱氨酸转移单碳甲基，在甲钴胺参与下生成蛋氨酸并再生四氢叶酸；蛋氨酸随即转化为 S‑腺苷甲硫氨酸（SAM），为 DNA、RNA、蛋白质与脂质甲基化提供通用甲基供体。由此，5-Methyltetrahydrofolic acid 处于叶酸循环与蛋氨酸循环的交汇点，调控细胞内 SAM/腺苷同型半胱氨酸（SAH）比值，进而影响广泛的甲基化反应与表观遗传状态[1]。

在信号与代谢通路层面，丝氨酸/甘氨酸经丝氨酸羟甲基转移酶生成 5,10‑亚甲基‑四氢叶酸，后者被亚甲基四氢叶酸还原酶还原为 5-Methyltetrahydrofolic acid；随后甲硫氨酸合成酶（需甲硫氨酸合成酶还原酶维持活性）利用其将同型半胱氨酸再甲基化并释放四氢叶酸，闭合循环。与之耦联的关键节点包括二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶、嘌呤合成酶系、蛋氨酸腺苷转移酶与 SAH 水解酶，使一碳单元在核苷酸合成与甲基化之间实现分配[1]。在转运层面，5-Methyltetrahydrofolic acid 经还原型叶酸载体（SLC19A1）、质子偶联叶酸转运体（SLC46A1）以及高亲和力叶酸受体进入细胞；这些系统在屏障组织中尤为重要，与其作为脑脊液主导叶酸的现象相一致[2]。

作为通路调节因子，外源 5-Methyltetrahydrofolic acid 直接充实末端甲基化叶酸库，推动同型半胱氨酸再甲基化并提高甲基化势。由于从 5,10‑亚甲基‑四氢叶酸生成 5-Methyltetrahydrofolic acid 基本不可逆，其丰度可将一碳流量从胸苷酸与嘌呤通路偏向甲基化需求，这一特性被用于剖析通量控制与核苷酸‑甲基化之间的权衡[1]。在研究应用中，添加 5-Methyltetrahydrofolic acid 可旁路上游还原步骤（如二氢叶酸还原），用于解析转运体与受体介导内吞；同位素标记的 5-Methyltetrahydrofolic acid 支持通量组学以量化再甲基化速率与 SAM 动力学；靶向代谢组学常用其作为定量基准，以准确测定血浆与脑脊液叶酸谱。鉴于其为循环与脑脊液主导形态，5-Methyltetrahydrofolic acid 亦是研究屏障转运、脉络丛叶酸处理与神经系统一碳代谢稳态的理想探针[2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 The TREM2 R47H variant is associated with liver-plasma-brain axis dyshomeostasis in the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease.

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▲ 脂质组学与靶向代谢组学 PCA 聚类及多因素方差分解分析。(A,B) Log10 归一化后脂质组学与靶向代谢组学主成分分析得分图，样本以形状区分组织（脑、肝脏、血浆），以颜色区分不同基因型小鼠（WT、5xFAD、Trem2R⁴⁷H、5xFAD;Trem2R⁴⁷H）。(C–F) 方差分解量化基因型、性别、年龄、组织来源对代谢组整体变异的贡献度与统计学 P 值。全部组织合并分析显示组织类型为代谢表型最主要决定因素；分组织解析可见：肝脏中基因型、性别、年龄均可显著驱动代谢重编程；血浆代谢谱主要受性别影响；脑组织受各协变量扰动最弱，仅年龄存在微弱统计学差异。

5-Methyltetrahydrofolic acid (T13516) 在本研究中被报告于脑组织中升高，且与携带Trem2 R47H变体的基因型相关。研究明确指出，带有该变体的两组小鼠，其脑内5-Methyltetrahydrofolic acid丰度均呈升高。在直接比较Trem2 R47H与5xFAD两组，并合并4月龄与12月龄时间点进行分析时，5-Methyltetrahydrofolic acid在脑内被鉴定为显著差异丰度的极性代谢物之一（与血浆中的棕榈酸并列）。此外，在评估变体与类淀粉样相关基因型互作的比较（5xFAD, Trem2 R47H 对比野生型）中，5-Methyltetrahydrofolic acid在脑内表现为显著更高的丰度。上述结果共同表明，在涉及Trem2 R47H变体的背景下，5-Methyltetrahydrofolic acid在脑组织中的丰度上调，并在特定基因型比较及合并时间点分析中显示出显著的差异丰度特征。[3]

### ■ 2.2 Development of a novel liquid chromatography-tandem mass spectrometry based enzymatic assay of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase.

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![005.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/8905a9e6872c1da348edcd043970bd08.jpg)

▲ 叶酸一碳代谢与甲硫氨酸循环、同型半胱氨酸转硫通路完整代谢通路示意图。叶酸经二氢叶酸还原生成四氢叶酸（THF），丝氨酸在 SHMT 催化下生成 5,10 - 亚甲基四氢叶酸，再由 MTHFR 还原为 5 - 甲基四氢叶酸；该产物在维生素 B12 依赖的甲硫氨酸合成酶作用下将同型半胱氨酸再甲基化为甲硫氨酸，进入 SAM 甲基供体循环；多余同型半胱氨酸经维生素 B6 依赖的 CBS、CTH 酶催化通过转硫途径生成半胱氨酸，甜菜碱则可通过 BHMT 旁路参与同型半胱氨酸再甲基化过程。

5-Methyltetrahydrofolic acid (T13516) 被明确为由MTHFR在NADPH参与下生成的活性叶酸形式，并作为甲硫氨酸合成酶催化同型半胱氨酸转化为蛋氨酸过程中的甲基供体。本研究的前向酶学测定显示，5-Methyltetrahydrofolic acid 的生成在2.5至80分钟范围内呈时间依赖性；在方法学性能上，其生成量在反应时间至40分钟内近似线性，且随酶提取物蛋白量增加至60–80 µg亦维持近似线性。研究在对照成纤维细胞的测定中均成功检测到该反应产物，表明在所述LC-MS/MS条件下具有可靠的可测性。定量结果显示，对照样本中5-Methyltetrahydrofolic acid 的生成量介于80.1至201.1 ng之间，报告的平均值为154.8 ng，标准差为38.8 ng。上述结果共同表明，在该前向测定体系中，5-Methyltetrahydrofolic acid 的生成与定量具有良好的线性区间与一致的测得水平，并体现其在相关甲基供体反应中的被生成与量化特征。[4]

## ■ 3. 结语

5-Methyltetrahydrofolic acid的作用机制在于作为甲硫氨酸合成酶反应中的甲基供体，将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸并再生四氢叶酸，连接叶酸循环与蛋氨酸循环，调控细胞内SAM与SAH比值，从而影响广泛的甲基化反应。文献显示，5-Methyltetrahydrofolic acid能够显著提升人体叶酸状态、降低血浆同型半胱氨酸水平，在携带Trem2 R47H变体的阿尔茨海默病小鼠脑组织中丰度升高，并可通过酶学检测和生物基质（如乳汁）定量，且其水平受基因多态性影响。未来研究方向可聚焦于将其作为叶酸代谢失衡的诊断标志物，探索神经退行性疾病中一碳代谢的治疗调控，以及利用其支持的通量组学方法深化叶酸代谢与甲基化动态的系统调控研究。

## ■ 4. Q&A

Q1: 5-Methyltetrahydrofolic acid在细胞代谢中的主要生化作用是什么？

A1: 5-Methyltetrahydrofolic acid通过甲硫氨酸合成酶将单碳甲基转移给同型半胱氨酸，生成蛋氨酸并再生四氢叶酸，连接叶酸循环与蛋氨酸循环，调控细胞内SAM与SAH的比值，从而影响甲基化反应能力。

Q2: 有哪些研究支持5-Methyltetrahydrofolic acid在神经退行性疾病模型中的作用？

A2: 研究发现携带Trem2 R47H变体的小鼠脑组织中5-Methyltetrahydrofolic acid丰度升高，显示其在特定基因型和疾病背景下脑内的显著差异丰度，提示其在神经疾病代谢失衡中的潜在作用。

## ■ 5. 参考文献

[1] Ducker GS, Rabinowitz JD, et al. One-carbon metabolism in health and disease. Cell Metab. 2017;25(1):27-42.

[2] Qiu A, Jansen M, et al. Identification of an intestinal folate transporter and the molecular basis for hereditary folate malabsorption. Cell. 2006;127(5):917-928.

[3] Faraci G, Goodfriend B, Bishop J, Vu M, Avelar-Barragan J, Dunham S, et al.. The TREM2 R47H variant is associated with liver-plasma-brain axis dyshomeostasis in the 5xFAD mouse model of Alzheimer's disease.. Neurobiology of aging. 2026;165():24-37.

[4] Sunoki K, Watanabe M, Aoki S, Jimbo E, Shimbo H, Goto T, et al.. Development of a novel liquid chromatography-tandem mass spectrometry based enzymatic assay of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase.. Scientific reports. 2025;15(1):22674.

■1.背景介绍▲5-Methyltetrahydrofolicacid(T13516)，CAS:134-35-0的化学结

5-Methyltetrahydrofolic acid: 叶酸代谢核心，调控甲基化与神经健康的关键分子

■1.背景介绍▲5-Methyltetrahydrofolicacid(T13516)，CAS:134-35-0的化学结构式5-Methyltetrahydrofolicacid(T13516)，CAS:134-35-0是四氢叶酸的甲基化衍生物，具有生物活性，是天然膳食叶酸的主要形式，并且是人血浆与脑脊液中的主导叶酸形态。其作用机制在于为甲硫氨酸合成酶提供甲基：5-Methyl

其他

5-Methyltetrahydrofolicacid（CAS:134-35-0）是血浆和脑脊液中主导的活性叶酸形式，通过为甲硫氨酸合成酶提供甲基连接叶酸与蛋氨酸循环，调控SAM/SAH比值与表观遗传。研究显示其在Trem2R47H阿尔茨海默病小鼠脑组织中显著升高，并建立了LC-MS/MS酶学定量方法，可作为叶酸代谢失衡诊断标志物及神经退行性疾病一碳代谢研究探针。

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