## ■ 1. 背景介绍

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/293b0bef8523d0865c83a088d4aae762.png)

▲ Adavivint (T5636)，CAS: 1467093-03-3的化学结构式

Adavivint (T5636)，CAS: 1467093-03-3 是一种对典型（经典）Wnt/β-连环蛋白信号通路具有选择性抑制作用的小分子，在SW480细胞的高通量TCF/LEF报告基因实验中测得的EC50为19.5 nM。典型Wnt通路中，分泌型Wnt配体与Frizzled及LRP5/6共受体结合，抑制由APC、Axin、GSK3β与CK1构成的降解复合体，使β-连环蛋白稳定并进入细胞核，与TCF/LEF转录因子协同激活包括AXIN2、MYC与CCND1在内的靶基因表达[1]。SW480结肠上皮细胞携带APC截短突变，导致降解复合体失活并产生高水平的基础性β-连环蛋白—TCF/LEF活性，适合以报告系统进行定量[2]。在该明晰框架下，Adavivint对TCF/LEF读出的纳摩尔效力表明其能够有效压制β-连环蛋白依赖的转录，即便位于受体上游事件之下乃至APC缺失的背景中，亦可作为探究通路核心输出的有力工具。

在作用机制上，Adavivint于TCF/LEF层面降低经典Wnt信号的转录输出，从而下调β-连环蛋白—TCF/LEF复合体驱动的基因表达。尽管该EC50源于整合多层级事件的报告读数，其功能学结论明确：以剂量依赖方式削弱Wnt驱动的转录，有助于将通路激活与基因表达后果加以解耦，用于研究早期转录动力学、反馈节点（如AXIN2）与在抑制压力下的稳健性。

在生物学与研究用途上，Wnt/β-连环蛋白轴调控细胞命运、干细胞维持、增殖与组织建构[1]。Adavivint对经典通路的选择性约束，使其可用于体外精细调控这些过程。在如SW480等带报告构建体的细胞中，可用于基准化实验表现、校准动态范围，并作为通路抑制阳性对照；在更广泛模型中，适合绘制Wnt依赖的转录谱、量化靶基因模块敏感性，并解析β-连环蛋白输出与并行网络在细胞周期或分化状态中的联动。典型应用包括：（i）时间分辨抑制以描绘β-连环蛋白—TCF/LEF转录动力学；（ii）滴定实验建立EC50—表型关系；（iii）跨遗传背景（如APC突变与野生型）比较以定位通路脆弱点[2]；（iv）在类器官或分化系统中调节经典Wnt强度，并以AXIN2与TCF/LEF报告作为定量读出[1]。其在SW480报告体系中的纳摩尔效力凸显了Adavivint作为经典Wnt通路研究中可调、精准抑制探针的价值。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Targeting the NOTCH2/ADAM10/TCF7L2 Axis-Mediated Transcriptional Regulation of Wnt Pathway Suppresses Tumor Growth and Enhances Chemosensitivity in Colorectal Cancer.

![002.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/1fa3645bfa7dfaef9f1746ed7ed114d2.png)

![003.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/69b51c4fc07003111202b2380037cf6b.jpg)

▲ 生信分析与细胞实验验证 NOTCH2/TCF7L2 互作通过激活 WNT 通路促进肿瘤恶性进展。A：TCF7L 家族与 WNT 通路关键基因相关性及 AUC 预后分析；B/C：转录峰图与热图显示 TCF7L2、NOTCH2 共同富集 MYC、CCND1 等 WNT 靶基因；E 内源性 Co-IP 证实二者直接结合。敲低 TCF7L2 可下调 WNT 下游增殖相关靶基因（MYC、CCND1/2/3、FOSL1），共沉默 NOTCH2 可部分回救表型；细胞增殖实验（K）证明 TCF7L2 缺失显著抑制类器官增殖，而 NOTCH2 敲低可逆转该抑制效应，提示 NOTCH2 作为 TCF7L2 上游共激活因子驱动 WNT 通路介导的肿瘤增殖。

Adavivint (T5636) 在结直肠癌类器官中抑制生长，并在正常结直肠类器官中表现出较低毒性。其在体外与患者来源类器官异种移植模型中均抑制肿瘤生长，且肿瘤组织出现Ki67下降与caspase 3升高。样本对Adavivint的敏感性与Wnt通路的转录活性相关，Wnt通路富集度与药物暴露曲线下面积呈负相关；同时，具有高Wnt活性的肺腺癌与胰腺腺癌类器官也对Adavivint敏感。机制方面，Adavivint在结直肠癌类器官中于转录层面抑制Wnt通路。基于质谱与转录组联合分析，Adavivint在蛋白水平特异性削弱ADAM10/NOTCH2信号；免疫共沉淀与泛素免疫印迹结果显示其通过泛素-蛋白酶体途径促使ADAM10降解。此外，Adavivint降低JAG1水平，并减弱NOTCH2对TCF7L2启动子的结合。上述结果共同指向：Adavivint通过降低ADAM10与NOTCH2蛋白表达，抑制Wnt通路内的转录调控，从而与高Wnt活性背景下观察到的多模型增殖抑制相一致。[3]

### ■ 2.2 Impact of structural severity on outcomes in knee osteoarthritis: an analysis of data from phase 2 and phase 3 lorecivivint clinical trials.

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/1db085ddb272a39b99c102f154740d5e.png)

Adavivint (T5636) 在骨关节炎研究中显示出对疼痛与功能结局的显著益处。于膝骨关节炎的Ⅱ期研究（样本量700，NCT03570554）中，Adavivint 有效降低疼痛并改善功能评分。另一项Ⅱ期研究（样本量455，NCT02536833）报告，Adavivint 一般耐受性良好，并带来 WOMAC 疼痛评分的显著改善，提示患者自述疼痛得到有效缓解。此外，在涵盖Ⅱ期与Ⅲ期、样本量为703 的研究（NCT02951026）中，单次注射 Adavivint 可使 WOMAC 疼痛与功能的改善至少维持12个月，体现出其症状与功能效应的持久性。综合这些结果，Adavivint 在多项临床研究中一致呈现出减轻疼痛、提升功能、显著改善 WOMAC 疼痛评分以及单次给药后的长期维持效果，同时具备良好的耐受性特征。[4]

### ■ 2.3 Canonical Wnt Pathway Is Involved in Chemoresistance and Cell Cycle Arrest Induction in Colon Cancer Cell Line Spheroids.

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![006.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/f11ea3534e06f6837ebe80377a2c4c2c.jpg)

▲ 球体培养富集结直肠癌干细胞样细胞。(A) 流式细胞术检测 RKO、SW480、SW620 细胞二维培养（2D）与球体培养（Spheroids, Sp）中 CD44 和 Lgr5 的表达分布；(B,C) CD44、Lgr5 阳性细胞比例统计；(D) CD44⁺Lgr5⁺与 CD44⁻Lgr5⁺亚群占比定量；(E) 干细胞标志物 CD44v6 阳性率统计；(F,G) 流式定量 CD133 阳性细胞比例及代表性散点图；(H) 连续 4 代球体形成实验（SFE）评估三株细胞体外自我更新能力。数据以均值 ± 标准差表示，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

Adavivint (T5636) 在多项实验中改变了结直肠癌球体细胞的状态。独立于5FU刺激，Adavivint处理提高了细胞处于S与G2/M期的比例，且数据显示其相较对照使细胞周期在S与G2期发生延缓。与5FU联合时，Adavivint诱导了细胞周期阻滞。在癌症干性相关标志物方面，Adavivint单独或与5FU联合均使SW620与SW480球体中的CD133表达下降。Adavivint仅在SW480球体中降低Oct4水平，而在SW480与SW620两种细胞系中均降低Sox2水平，此效应独立于5FU，并在Adavivint联合5FU时更为明显。与上述标志物变化一致，联合方案在SW620球体中诱导了分化标志物CK20的表达。在功能层面，Adavivint降低了源自SW620球体细胞的克隆形成效率，并使源自SW480球体细胞的克隆形成能力耗竭。综合来看，这些结果显示Adavivint可推动细胞周期分布向S/G2期转移，下调包括CD133与Sox2在内的干性标志物、在SW480中特异性降低Oct4、在与5FU联合时促进SW620的上皮分化标志物表达，并削弱结直肠癌球体来源细胞的克隆形成生长。[5]

## ■ 3. 结语

Adavivint通过选择性抑制经典Wnt/β-连环蛋白信号通路中TCF/LEF层面的转录输出，降低β-连环蛋白依赖的基因表达。文献显示，Adavivint即使在APC突变背景下亦能有效抑制Wnt驱动的转录，能够通过下调ADAM10/NOTCH2介导的转录活性抑制结直肠癌类器官生长，在骨关节炎临床试验中显著缓解疼痛并改善功能，同时调节结直肠癌球体细胞的细胞周期和干性标志物。未来研究可聚焦于利用Adavivint精确解析Wnt转录动力学，探索其与化疗药物的联合应用，以及推进其在肿瘤及退行性疾病中的临床开发。

## ■ 4. Q&A

Q1: Adavivint通过何种机制抑制Wnt信号通路？

A1: Adavivint通过降低TCF/LEF层面的转录输出，减少β-连环蛋白依赖的基因表达；此外，通过促进ADAM10的泛素-蛋白酶体降解，降低NOTCH2蛋白表达，抑制Wnt通路内的转录调控。

Q2: 文献中Adavivint对结直肠癌模型有哪些影响？

A2: Adavivint抑制结直肠癌类器官及患者来源异种移植肿瘤生长，降低细胞增殖标志Ki67，提升凋亡标志caspase 3，促进细胞周期S期和G2/M期积累，减少干性标志物CD133、Sox2和Oct4表达，联合5FU促进SW620细胞的分化标志物CK20表达，并削弱肿瘤细胞的克隆形成能力。

## ■ 5. 参考文献

[1] Clevers H, Nusse R, et al. Wnt/β-catenin signaling and disease. Cell. 2012;149(6):1192-1205.

[2] Korinek V, Barker N, et al. Constitutive transcriptional activation by a beta-catenin-Tcf complex in APC-/- colon carcinoma cells. Science. 1997;275(5307):1784-1787.

[3] Xiang Z, Wang Y, Ma X, Song S, He Y, Zhou J, et al.. Targeting the NOTCH2/ADAM10/TCF7L2 Axis-Mediated Transcriptional Regulation of Wnt Pathway Suppresses Tumor Growth and Enhances Chemosensitivity in Colorectal Cancer.. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany). 2025;12(3):e2405758.

[4] Tambiah J, Kennedy S, Swearingen C, McAlindon T, Yazici Y. Impact of structural severity on outcomes in knee osteoarthritis: an analysis of data from phase 2 and phase 3 lorecivivint clinical trials.. Rheumatology (Oxford, England). 2025;64(5):2583-2590.

[5] Moreno-Londoño A, Castañeda-Patlán M, Sarabia-Sánchez M, Macías-Silva M, Robles-Flores M. Canonical Wnt Pathway Is Involved in Chemoresistance and Cell Cycle Arrest Induction in Colon Cancer Cell Line Spheroids.. International journal of molecular sciences. 2023;24(6):.

■1.背景介绍▲Adavivint(T5636)，CAS:1467093-03-3的化学结构式Adavivint(T56

Adavivint: 精准调控经典Wnt信号，助力肿瘤与骨关节炎治疗新突破

■1.背景介绍▲Adavivint(T5636)，CAS:1467093-03-3的化学结构式Adavivint(T5636)，CAS:1467093-03-3是一种对典型（经典）Wnt/β-连环蛋白信号通路具有选择性抑制作用的小分子，在SW480细胞的高通量TCF/LEF报告基因实验中测得的EC50为19.5nM。典型Wnt通路中，分泌型Wnt配体与Frizzled及LRP5

人工智能

Adavivint(T5636, CAS:1467093-03-3)是选择性经典Wnt/β-连环蛋白通路抑制剂，SW480细胞中EC50为19.5nM。通过抑制TCF/LEF转录输出及促进ADAM10泛素化降解，在结直肠癌类器官中抑制肿瘤生长、增强化疗敏感性；临床试验中显著缓解膝骨关节炎疼痛并改善功能达12个月。

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