## ■ 1. 背景介绍

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▲ Osunprotafib (T61699)，CAS: 2489404-97-7的化学结构式

Osunprotafib (T61699)，CAS: 2489404-97-7 是一种口服可用且效力强的蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP1B/PTPN2 抑制剂，可作为研究工具调控肿瘤微环境中对细胞因子信号的磷酸酶制动。其作用机制在于抑制本应对受体近端酪氨酸位点和相关 Janus 激酶进行去磷酸化的 PTP1B/PTPN2，从而维持并放大 JAK 依赖性磷酸化事件，强化 STAT 激活；根据所涉及的细胞因子轴（如 IFN-γ、IL-2 或 IL-15），对 STAT1、STAT3、STAT5 的影响尤为显著。该生化重编程提高了 JAK–STAT 信号的转录输出来促进免疫细胞的效应分化和杀伤功能，并在肿瘤情境下增强其稳健性 [1,2]。

在信号通路层面，细胞因子受体募集 JAK 家族激酶（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），对受体尾部进行磷酸化以装配 STAT；被磷酸化的 STAT 二聚后进入细胞核驱动细胞毒性、生存与归巢等基因表达。PTP1B/PTPN2 是该轴的负调节酶，能够去磷酸化受体与 JAK/STAT 的酪氨酸位点，从而限制信号的幅度与持续性。Osunprotafib 通过解除这一“刹车”来调节通路：在磷酸酶张力成为限制因素的环节提升 JAK–STAT 通量，增强自然杀伤细胞与 CD8 T 细胞的应答。功能上，这表现为对肿瘤微环境的刺激、细胞毒效应的提升以及 T 细胞功能障碍特征的下降，从而在前沿研究中强化 T 细胞的抗肿瘤免疫 [1]。

在生物学与研究应用方面，Osunprotafib 适于解析免疫中的磷酸酶检查点。在体外，它可与特定细胞因子联用，用于描绘磷酸酶抑制如何重塑 pSTAT 动力学、转录模块与原代 T/NK 细胞的效应输出；在体内，它提供了一种杠杆来量化解除 PTP 限制对肿瘤浸润淋巴细胞构成与活化状态的影响，并绘制肿瘤微环境中干扰素应答与细胞毒基因特征的改变。鉴于 PTPN2 已在无偏遗传筛选中被确定为抗肿瘤免疫的重要负调节因子，利用 Osunprotafib 的药理学抑制为基因层面干预提供了化学互补，可用于基准化通路依赖性、耐受风险与免疫激活的持久性 [1]。更广泛地说，Osunprotafib 便于系统评估 JAK–STAT 电路——整合上游细胞因子线索、磷酸酶张力与下游 STAT 基因程序——以解析信号放大如何对抗 T 细胞功能障碍，从而服务于免疫肿瘤学中通路重构、细胞因子激活方案优化以及复杂肿瘤生态中的 NK 与 CD8 T 细胞效应状态表征 [2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity

![002.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/32cfec20ed5c29d2f86a27c756d9b836.png)

![003.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/b99d502c4a7d649dc82ecdf32cb1c629.jpg)

▲ AC484 联合干扰素 γ 调控肿瘤细胞增殖、免疫细胞功能及下游信号通路的作用机制。 (a) 有无 IFNγ 干预下 AC484 抑制细胞生长的剂量效应曲线； (b) 野生型与 Ptpn2/n1 敲除细胞在不同处理条件下的细胞汇合度动态曲线； (c) 对照组与 Ptpn2/n1 敲除细胞经 AC484、IFNγ 处理后的差异基因表达热图； (d) 肿瘤细胞表面 SIINFEKL-H2-Kb 抗原呈递流式直方图； (e) 梯度浓度 AC484 处理后抗原呈递阳性细胞定量结果； (f) AC484 剂量依赖性肿瘤杀伤效率； (g) 活化 CD69⁺ CD8⁺ T 细胞占比及 IFNγ 分泌量； (h) 不同基因型 T 细胞经 CD3/CD28 共刺激后 CD69 表达水平； (i) 健康供体及肿瘤患者原代细胞 STAT5 磷酸化水平； (j) 随 AC484 浓度升高 IFNγ、TNF、CD69⁺ T 细胞最大应答反应； (k) qPCR 检测 TBX21、CXCL11 基因相对表达量。

Osunprotafib (T61699) 是一种PTPN2/PTPN1抑制剂。在人全血实验中，Osunprotafib 以剂量依赖方式提高STAT5磷酸化水平，且健康供者与癌症患者样本中提升程度相近。同时，Osunprotafib 在健康供者与癌症患者血样中增强IFNγ诱导的STAT1磷酸化，并提升CXCL10的产生，表明其可放大下游通路效应。与上述信号学变化一致，Osunprotafib 在人全血中增强T细胞活化与功能，具体表现为经TCR刺激后CD69表达随剂量上升，以及IFNγ与TNF分泌量增加。在体外体系中，Osunprotafib 提高小鼠和人肿瘤细胞对IFNγ的敏感性，并增强T细胞的活化与功能。在小鼠体内全身给药时，Osunprotafib 在肿瘤微环境中增强IL-2–pSTAT5信号，并诱导出一种独特的T细胞分化状态。上述结果共同显示，Osunprotafib 能够激活关键免疫信号通路，增强T细胞活化标志与效应性细胞因子产生，强化与IFNγ相关的信号与趋化因子反应，并在体内调节T细胞分化同时提升肿瘤微环境中的IL-2–pSTAT5信号。[3]

### ■ 2.2 PTPN2 Inhibition Disrupts Mitochondrial Renewal and Blocks TFRC-Mediated Mitophagy to Exert Anti-Tumor Activities in ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma.

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/9458cad7a040b379518ed77aa539bb83.png)

![005.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/bd1071deccd4976d579fa68f53103501.jpg)

▲ PTPN2 敲除引发 Karpas299 细胞及移植瘤线粒体损伤与线粒体自噬。 A：差异基因火山图；B：KEGG 通路富集；C：线粒体超氧化物；D：活性氧水平；E：线粒体膜电位；F：电镜观察线粒体自噬体；G-H：线粒体自噬及分裂融合蛋白表达；I、K：LC3 与线粒体 TOM20 荧光共定位；J：LC3 亚细胞组分分布。

Osunprotafib (T61699) 为PTPN2/N1抑制剂，可通过破坏线粒体功能发挥抗肿瘤作用。在ALK+ ALCL细胞中，其72小时IC50分别为SUDHL1的6.285 µM与Karpas299的5.838 µM。单细胞分析显示，经处理后“Mitophagy”活性评分显著下降，而“Apoptosis”活性评分明显升高。功能检测表明，Osunprotafib显著升高mitoSOX并降低MMP水平，且可加剧CCCP诱导的线粒体损伤。在Karpas299异种移植瘤中，TEM观察到药物处理肿瘤细胞内出现损伤、肿胀的线粒体。与线粒体更新受阻相一致，Osunprotafib显著降低LC3 II并减弱BafA1诱导的LC3聚集，且肿瘤中线粒体周围LC3表达明显减少。机制上，Osunprotafib通过调控TFRC表达而破坏PINK1–PRKN依赖性线粒体自噬；IHC显示处理组肿瘤中TFRC染色增强，且TFRC缺失可减弱药物诱导的细胞死亡。免疫印迹结果显示PINK1与PRKN表达降低而TFRC升高，并阻断CCCP诱导的线粒体内PINK1/PRKN累积；体内亦观察到PINK1与PRKN表达及其在线粒体中的共定位减少。在效应层面，Osunprotafib在ALK+ ALCL中诱导凋亡并抑制肿瘤生长，异种移植瘤的生长速度与体积出现回缩；在来源于胸腔积液的原代ALK+ ALCL肿瘤细胞中，Osunprotafib亦显著增加凋亡细胞。[4]

## ■ 3. 结语

Osunprotafib通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B和PTPN2，维持JAK依赖的磷酸化事件并放大STAT1、STAT3和STAT5的激活，从而增强JAK–STAT信号通路的转录输出，促进免疫效应细胞的分化与细胞毒功能。研究显示，Osunprotafib在健康供者及癌症患者的人全血中剂量依赖性提升STAT磷酸化和T细胞活化，增加肿瘤细胞对IFNγ的敏感性，并在体内重塑肿瘤浸润淋巴细胞的分化状态。此外，Osunprotafib通过干扰ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤中的线粒体更新和线粒体自噬，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长。未来可进一步探索Osunprotafib在免疫肿瘤学中调控信号通路、优化细胞因子激活方案及解析肿瘤免疫效应细胞状态的潜力，同时评估其在线粒体靶向抗癌策略中的应用价值。

## ■ 4. Q&A

Q1: Osunprotafib通过何种机制调控免疫信号？

A1: Osunprotafib抑制PTP1B和PTPN2磷酸酶，这两者通常对受体及JAK/STAT的酪氨酸位点进行去磷酸化，Osunprotafib维持JAK依赖的磷酸化并放大STAT激活，从而增强免疫效应功能。

Q2: 文献中Osunprotafib如何影响T细胞活化？

A2: Osunprotafib在健康供者及癌症患者的人全血中剂量依赖性提升STAT5磷酸化，增强IFNγ诱导的STAT1磷酸化，增加趋化因子CXCL10产生，并促进TCR刺激后CD69表达及IFNγ和TNF分泌，显著增强T细胞活化与功能。

Q3: Osunprotafib在ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤中的抗肿瘤作用有哪些表现？

A3: Osunprotafib破坏线粒体更新及TFRC介导的线粒体自噬，显著提升细胞凋亡，抑制异种移植瘤生长，并在原代ALK+ ALCL肿瘤细胞中增加凋亡细胞数量，表现出通过线粒体功能障碍发挥抗肿瘤作用。

## ■ 5. 参考文献

[1] Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, et al. In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target. Nature. 2017;547(7664):413-418.

[2] O’Shea JJ, Plenge R. JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease. Immunity. 2012;36(4):542-550.

[3] Baumgartner C, Ebrahimi-Nik H, Iracheta-Vellve A, Hamel K, Olander K, Davis T, et al.. The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity. Nature. 2023;622(7984):850-862.

[4] Wang W, Duan Z, Xing T, Hua W, Du K, Shang C, et al.. PTPN2 Inhibition Disrupts Mitochondrial Renewal and Blocks TFRC-Mediated Mitophagy to Exert Anti-Tumor Activities in ALK-Positive Anaplastic Large Cell Lymphoma.. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany). 2025;12(31):e14282.

■1.背景介绍▲Osunprotafib(T61699)，CAS:2489404-97-7的化学结构式Osunprota

Osunprotafib: 通过抑制PTP1B/PTPN2强化免疫细胞抗肿瘤功能的创新小分子

■1.背景介绍▲Osunprotafib(T61699)，CAS:2489404-97-7的化学结构式Osunprotafib(T61699)，CAS:2489404-97-7是一种口服可用且效力强的蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B/PTPN2抑制剂，可作为研究工具调控肿瘤微环境中对细胞因子信号的磷酸酶制动。其作用机制在于抑制本应对受体近端酪氨酸位点和相关Janus激酶进行去磷酸化的

人工智能

Osunprotafib(T61699)作为高效PTP1B/PTPN2抑制剂，通过解除JAK-STAT信号通路磷酸酶刹车，增强T细胞和NK细胞抗肿瘤免疫。该化合物剂量依赖性提升STAT5磷酸化和T细胞活化，增强肿瘤细胞IFNγ敏感性，并通过破坏线粒体自噬诱导凋亡，在免疫肿瘤学及ALK+ALCL治疗中展现潜力。

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