## ■ 1. 背景介绍

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/a08bec77638f639ab95bd2159763b5a5.png)

▲ Entinostat (T6233，CAS: 209783-80-2)的化学结构式

Entinostat (T6233)，CAS: 209783-80-2 是一类选择性作用于I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的化合物，针对HDAC1、HDAC2 与 HDAC3 的酶学IC50分别为243、453 与 248 nM。其通过抑制这些核内去乙酰化酶，促使组蛋白赖氨酸位点呈高乙酰化状态，放松染色质并解除对多类基因的表观遗传性压制，从而引发以凋亡与自噬为核心的细胞命运程序，符合其在多种肿瘤实验模型中显示的抗肿瘤活性特征[1,2]。在机制上，Entinostat 抑制处于Sin3、NuRD等共抑制复合物中的HDAC1/2/3催化功能，使H3/H4等组蛋白尾部乙酰化水平上升，进而上调细胞周期检查点与细胞死亡相关基因（如CDKN1A/p21），重塑BCL-2家族平衡并激活细胞色素c释放与caspase-9/-3级联的线粒体型凋亡通路[2]。同时，Entinostat 可重编程与应激适应相关的转录网络，从而影响自噬通量；由于I类HDAC与生长因子与代谢信号高度耦联，其受抑后可间接牵动mTOR、AMPK等节点的转录性反馈，使自噬与凋亡在生存-死亡的决策中发生交叉调控。就通路关键元件而言，Entinostat 直接影响的为HDAC1/2/3及其染色质底物（H3/H4），并沿凋亡轴触发BAX/BAK、细胞色素c与caspase级联，同时改变自噬装置对底物的选择与溶酶体降解节律。由此，Entinostat 作为上游表观遗传“开关”，在基因表达层面为凋亡预激化与自噬设定提供条件，形成对肿瘤细胞不利的压力响应状态[1,2]。基于此，Entinostat 广泛用于研究：I类HDAC在染色质调控中的功能；乙酰化驱动的凋亡与自噬控制；决定细胞命运转换的转录回路；以及肿瘤表观遗传脆弱性。其口服活性便于动物体内暴露与时间分辨的药效学评估，可同步监测组蛋白乙酰化与凋亡/自噬标志物动态；研究者亦常将其用于解剖HDAC信号与应激网络的串联，并评估通过凋亡预激化与自噬调控实现的协同策略[2]。其对HDAC1/2/3的明确选择性与纳摩尔级效力，为解析I类HDAC生物学提供了高分辨的化学探针[1]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Use of a genome-wide haploid genetic screen to identify treatment predicting factors: a proof-of-principle study in pancreatic cancer

![002.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/e57a285e1ceb5eb62dac1f1a2c9ec0be.png)

![003.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/653503119985e10321ecb50d712c8c46.jpg)

▲ 通过XTT法检测六种胰腺癌细胞系（含吉西他滨耐药株）的细胞活力证实，Entinostat可有效抑制胰腺癌细胞增殖，且在吉西他滨耐药细胞中仍保持显著抗增殖活性

Entinostat (T6233) 被表述为一种高效的I类HDAC抑制剂。在胰腺癌细胞系中，Entinostat 可逆转吉西他滨耐药。此外，在吉西他滨敏感细胞系中，Entinostat 与吉西他滨联用可协同增强细胞毒性，并且即便在使用Entinostat 的最低有效剂量时也观测到协同作用。功能实验显示，Entinostat 使吉西他滨诱导的细胞增殖抑制呈剂量依赖性升高，该效应同时出现在吉西他滨敏感与耐药的细胞系中。基于中位剂量效应分析，联合用药的组合指数显著小于1，表明在所有检测的细胞系中，吉西他滨与 Entinostat 的联合作用具有高度协同性。流式细胞术结果显示，Entinostat 存在时可显著增加吉西他滨诱导的细胞凋亡；与单用 Entinostat 相比，联合用药使凋亡进程更为迅速，晚期凋亡细胞比例提高至三倍。为探索联合用药条件下的耐药决定因素，研究采用全基因组单倍体筛选，结果鉴定出脱氧胞苷激酶（DCK）是决定吉西他滨与 Entinostat 联合处理耐药性的关键基因之一。[3]

### ■ 2.2 Efficacy of HDAC Inhibitors in Driving Peroxisomal β-Oxidation and Immune Responses in Human Macrophages: Implications for Neuroinflammatory Disorders

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/157dc9f121ffcc56a4697369b565cbb6.png)

![005.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/34ff69a82d57367eee178b253ae48def.png)

▲ 通过流式细胞术检测组蛋白乙酰化水平、RT-qPCR检测过氧化物酶体脂肪酸氧化相关基因表达以及放射性底物降解实验测定C26:0和C16:0的β-氧化速率，综合证实Entinostat作为Class I选择性HDAC抑制剂，可最有效地增强人原代巨噬细胞中过氧化物酶体极长链脂肪酸降解及相关基因表达。

Entinostat (T6233) 在人源初代巨噬细胞中被用于评估其对过氧化物酶体脂质代谢的影响。研究的基因表达结果显示，Entinostat 能显著上调 ABCD1，同时提升 ABCD2 与 ACAA1 的表达，提示其可协同诱导过氧化物酶体超长链脂肪酸的转运与β-氧化关键环节。此外，Entinostat 还提高了 HSD17B4 的表达。在功能层面的评估中，针对超长链脂肪酸加工的实验表明，与同时检测的其他组分相比，Entinostat 在促进 C26:0 降解方面表现出最高效能。综合以上结果，Entinostat 在人类巨噬细胞中能够上调关键过氧化物酶体转运与代谢基因的表达，并增强超长链脂肪酸的降解能力，在降解实验中展现出更优的表现。[4]

### ■ 2.3 Ketogenesis acts as an endogenous protective programme to restrain inflammatory macrophage activation during acute pancreatitis

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/55a851d25f5ad6985ae8618532e25e92.png)

![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/cca2018669e9cba8bd8117e4a74800e1.jpg)

▲ 通过GSEA富集分析、流式细胞术检测TNFα水平、qPCR检测炎症因子mRNA表达、ChIP-qPCR检测组蛋白乙酰化修饰、免疫共沉淀及免疫印迹检测p65酰化与磷酸化，以及小鼠胰腺炎模型验证，综合证实Entinostat作为Class I HDAC选择性抑制剂，可有效限制巨噬细胞促炎活化，并降低胰腺组织中TNFα⁺巨噬细胞频率。

Entinostat (T6233) 在体内被用于评估其是否能够减轻胰腺巨噬细胞的活化并缓解急性胰腺炎的严重程度。研究在胰泌素诱导的急性胰腺炎模型中指出，Entinostat 对该模型具有保护作用，同时其效应与β-羟丁酸在同一背景下的表现一致。进一步的结果显示，Entinostat 在急性胰腺炎小鼠中显著抑制了胰腺巨噬细胞的活化。上述结果共同表明，Entinostat 在胰腺局部免疫炎症反应中发挥了抑制作用，并在胰泌素诱导的急性胰腺炎模型中体现出保护效应。[5]

## ■ 3. 结语

Entinostat选择性抑制I类组蛋白去乙酰化酶HDAC1、HDAC2和HDAC3，通过提升组蛋白乙酰化水平松弛染色质结构，激活促凋亡和自噬的转录程序。文献报道显示，Entinostat可逆转胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，并协同增强其细胞毒性；在人体巨噬细胞中上调过氧化物酶体脂肪酸代谢相关基因，促进超长链脂肪酸降解；体内则抑制胰腺巨噬细胞活化，减轻急性胰腺炎。未来研究可聚焦Entinostat的表观遗传调控作用，开发肿瘤联合治疗策略，解析HDAC介导的细胞命运转录回路，以及探讨其在炎症代谢调控中的潜在应用。

## ■ 4. Q&A

Q1: Entinostat的主要靶点及作用机制是什么？

A1: Entinostat选择性抑制I类HDAC酶HDAC1、HDAC2和HDAC3，增加组蛋白H3/H4的乙酰化，松弛染色质结构，激活促凋亡和自噬的转录程序。

Q2: Entinostat与吉西他滨联合用药对胰腺癌细胞有何影响？

A2: Entinostat可逆转吉西他滨耐药性，协同增强吉西他滨在敏感及耐药胰腺癌细胞系中的细胞毒性，显著促进吉西他滨诱导的凋亡，且联合用药使凋亡进程更快更强烈。

Q3: Entinostat在人源巨噬细胞及炎症疾病模型中有哪些作用？

A3: Entinostat上调巨噬细胞中过氧化物酶体关键转运蛋白及酶的表达，促进超长链脂肪酸降解；体内抑制胰腺巨噬细胞活化，减轻胰泌素诱导的急性胰腺炎。

## ■ 5. 参考文献

[1] Khan N, Jeffers M, Kumar S, Hackett C, Boldog F, et al. Determination of the class and isoform selectivity of small-molecule histone deacetylase inhibitors. Biochem J. 2008;409(2):581-589.

[2] West AC, Johnstone RW. New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. J Clin Invest. 2014;124(1):30-39.

[3] Ma Y, Leonard S, Gordon N, Anderton J, James C, Huen D, et al.. Use of a genome-wide haploid genetic screen to identify treatment predicting factors: a proof-of-principle study in pancreatic cancer. Oncotarget. 2017;8(38):63635-63645.

[4] Villoria-González A, Zierfuss B, Parzer P, Heuböck E, Zujovic V, Waidhofer-Söllner P, et al.. Efficacy of HDAC Inhibitors in Driving Peroxisomal β-Oxidation and Immune Responses in Human Macrophages: Implications for Neuroinflammatory Disorders. Biomolecules. 2023;13(12):1696.

[5] Zhang L, Shi J, Du D, Niu N, Liu S, Yang X, et al.. Ketogenesis acts as an endogenous protective programme to restrain inflammatory macrophage activation during acute pancreatitis. eBioMedicine. 2022;78():103959.

■1.背景介绍▲Entinostat(T6233，CAS:209783-80-2)的化学结构式Entinostat(T6

Entinostat: 作为I类HDAC抑制剂引发肿瘤细胞凋亡与代谢重编程的关键开关

■1.背景介绍▲Entinostat(T6233，CAS:209783-80-2)的化学结构式Entinostat(T6233)，CAS:209783-80-2是一类选择性作用于I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的化合物，针对HDAC1、HDAC2与HDAC3的酶学IC50分别为243、453与248nM。其通过抑制这些核内去乙酰化酶，促使组蛋白赖氨酸位点呈高乙酰化状态，放松染色

人工智能

Entinostat(T6233)选择性抑制HDAC1/2/3，促进组蛋白乙酰化，激活凋亡与自噬通路。研究表明其可逆转胰腺癌吉西他滨耐药并协同增效，上调巨噬细胞过氧化物酶体β-氧化，抑制炎症活化，减轻急性胰腺炎，是表观遗传调控与肿瘤联合治疗研究的关键工具。

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