## ■ 1. 背景介绍

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/d96a935032c72bf5dd62432ac71b7e33.png)

▲ Tolcapone (T6708)，CAS: 134308-13-7的化学结构式

Tolcapone (T6708)，CAS: 134308-13-7 是一种高效可逆的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。COMT 以 Mg2+ 为辅因子、以 S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将儿茶酚底物（如多巴胺、去甲肾上腺素及左旋多巴）O-甲基化并生成 S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。Tolcapone 占据酶活性位点，抑制生成 3-O-甲基多巴与 3-甲氧基酪胺，因而将代谢通量转向脱羧与受体活性池，在模型中增强多巴胺能张力并放大 D1/D2 介导的 cAMP/PKA 与 ERK 信号，可通过第二信使、磷蛋白组与活性相关转录进行量化[1]。其研究价值贯通三条通路：转移酶、凋亡与β-淀粉样（Aβ）。首先，经由抑制转移酶步骤，Tolcapone 精准调控 SAM→SAH 与儿茶酚可及性，从而解析甲基化能力与神经元/胶质信号。其次，在凋亡研究中，儿茶酚池与氧化还原状态、线粒体功能耦联，Tolcapone 有助于评估 BAX/BCL2 比值、细胞色素c释放及半胱天冬酶-3/9 激活。再次，在 Aβ 体系中，寡聚 Aβ 诱发突触紊乱与氧化应激，Tolcapone 用于检验 COMT 阻断导致的儿茶酚化学变化如何重塑对 Aβ 相关毒性的易感性，终点涵盖 ROS、线粒体膜电位与突触磷酸化图谱[2]。在与左旋多巴/卡比多巴并置的体外或切片实验中，Tolcapone 还能校准代谢物比例（左旋多巴/3-O-甲基多巴、多巴胺/3-甲氧基酪胺），用于探究转运竞争、受体占据与代谢瓶颈。总体而言，Tolcapone 通过靶向转移酶节点来调节凋亡与β-淀粉样相关读数，为阐明神经化学脆弱性与适应提供整合性工具[1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Olfactory Drug Delivery in Rodents: Deposition and Pharmacokinetics

![002.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/ee8fab694f1388e4289d26e066256e74.png)

![003.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/89f00a2c9d3cda02de1dfa4ee85610f4.jpg)

▲ 不同给药途径（IN 鼻腔给药、IV 静脉注射、ODD）下 ¹⁸F-FDG 与 ¹⁸F-FLT 的脑放射性动力学及 60 min 组织滞留量。 (A) ¹⁸F-FDG 在额叶、枕叶及对照区域的时间 - 活性曲线，纵坐标为对数坐标放射性活度 (% ID/cm³)； (B) ¹⁸F-FLT 在额叶、枕叶及对照区域的时间 - 活性曲线； (C) 给药 60 min 时 ¹⁸F-FDG 在血液、脑组织、脑脊液中的放射性浓度； (D) 给药 60 min 时 ¹⁸F-FLT 在血液、脑组织、脑脊液中的放射性浓度；* 代表组间统计学差异。

Tolcapone (T6708) 在啮齿动物模型中被用于比较嗅觉靶向给药（ODD）与静脉给药（IV）的体内分布与暴露。结果显示，在0.25 mg/kg剂量下，Tolcapone 相较于IV呈现与之不劣的血浆暴露（T(5,5) = −0.52，p = 0.62）。在同一批次被视为具有挑战性的多种化合物对比中，Tolcapone 亦被归入“在血浆暴露方面最具说服力的不劣”之列，显示其在本研究设定下经ODD可获得与IV相当的系统暴露。组织分布分析进一步指出，与IV相比，ODD 条件下的 Tolcapone 在肝脏中的检出水平更高（T(5,5) = −1.43，p = 0.19）。这些结果基于对两种给药途径在统一条件下的定量比较与血浆时间过程的分析，为 Tolcapone 在本模型与既定剂量下经ODD实现与IV相当的血浆摄取提供依据，同时提示ODD可能带来相对更高的肝脏检出。综合来看，本研究的数据支持在所测试条件下，ODD 能为 Tolcapone 实现与IV相近的系统暴露，并呈现差异性的肝脏分布特征。[3]

### ■ 2.2 Tolcapone Potently Inhibits Seminal Amyloid Fibrils Formation and Blocks Entry of Ebola Pseudoviruses

![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/935adc5de887a1c754fa8fdd968a7b91.png)

![005.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/a4600a3f59f783bef6ca8d7895d0346d.jpg)

▲ 不同浓度托卡朋（tolcapone）对多肽 PAP248-286 聚集的抑制作用。(A) 浊度法动态监测多肽聚集曲线，纵坐标为 OD₄₂₅₋₆₅₀nm 吸光度；(B) 圆二色谱检测 4 h、24 h、48 h 二级结构变化；(C) 透射电镜观察 0 h、4 h、48 h 多肽纤维聚集形貌，随托卡朋浓度升高，纤维形成被浓度依赖性抑制。

Tolcapone (T6708) 可结合SEVI前体肽PAP248–286的成纤维样致淀粉样区域，并通过破坏PAP248–286的低聚化来抑制其聚集。实验显示，Tolcapone以剂量依赖方式显著抑制PAP248–286的低聚化，且与PAP248–286共孵育后，随着Tolcapone用量增加，上清中PAP248–286水平逐渐降低，提示直接结合。于新鲜精液样本中，Tolcapone剂量依赖性抑制新生精液淀粉样纤维形成，且在其存在下经振荡后仅观察到有限的新生纤维。Tolcapone还能通过降低ζ电位中和SEVI纤维的正表面电荷。其与成熟SEVI纤维相互作用并影响其促感染活性，使成熟纤维在与Tolcapone孵育后对扎伊尔与苏丹假病毒感染的增强效应逐步减弱；同时，Tolcapone显著拮抗SEVI介导的假病毒与HeLa细胞的结合与内吞。除作用于淀粉样外，Tolcapone还能抑制扎伊尔与苏丹假病毒入侵，在多种细胞系中对假病毒表现出IC50为1.41–8.76 µM的抑制活性，并在多种包膜背景中选择性抑制假EBOV感染；其可与EBOV GP三聚体结合并抑制入侵。在精液条件下，Tolcapone与bepridil或sertraline联用呈协同抗EBOV效应。于检测SEVI介导的HIV-1增强时，结果验证Tolcapone有效抑制PAP248–286单体向促感染淀粉样的转化，且对多种细胞系体外显示较低细胞毒性。[4]

### ■ 2.3 Synthesis, Structural Characterization, and In Silico Evaluation of the Salicylidene Schiff Base 4‑{( E )‑[(2,3-Dihydroxyphenyl)methylidene]amino}-2-hydroxybenzoic Acid as a Promising Scaffold for Human Transthyretin Inhibitor.

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/9231099932f9ec2f0a0b11a94782290c.png)

![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/58ca7df4d06ba87090f1b8d9da4199f9.jpg)

▲ 四种席夫碱衍生物的 ADMET 六维度雷达图与 WLOGP-TPSA 药代性质分布图。(a–d) 分别为 4 个目标分子在脂溶性（LIPO）、分子大小（SIZE）、极性（POLAR）、溶解度（INSOLU）、不饱和度（INSATU）、柔性（FLEX）六个理化参数的雷达轮廓图；(e) WLOGP - 拓扑极性表面积（TPSA）散点图，黄色椭圆为口服药物理想区域，标注分子为氨基水杨酸异构体与 2,3 - 二羟基苯甲醛缩合得到的席夫碱类化合物。

Tolcapone (T6708) 在本研究中作为参照化合物使用，被描述为获批且公认的TTR稳定剂。研究选用与Tolcapone共晶的TTR蛋白结构作为分子对接的基础，并将Tolcapone重新对接至其实验性结合位点以验证对接流程。重新对接的前两个构象相对于实验构象呈现反向取向，而第三排名的构象与晶体构象在关键相互作用与整体构象相似性上最佳，因而被选作后续比较的参考。研究还绘制了Tolcapone实验性构象与重新对接构象的二维相互作用示意图，用于展示其在TTR结合腔内的氨基酸相互作用。基于SwissADME的生物利用度雷达分析表明，Tolcapone表现出有利的脂溶性与水溶性。依据对接相关评估标准，Tolcapone的配体效率为−0.40。其在TTR腔体内的结合主要由疏水与静电相互作用所稳定。[5]

### ■ 2.4 The Parkinson's Disease Drug Tolcapone and Analogues are Potent Glycomimetic Lectin Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecA.

![008.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/97d816674154fdc1df435bc9ec4354e0.png)

![009.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/0d1a68a56e0dc481f63a2e8db269bee4.jpg)

▲ 小分子化合物与靶标蛋白体外结合亲和力验证。(a) 荧光偏振 FP 结合竞争曲线，检测 α- 甲基 - D - 半乳糖苷、托卡朋、奥匹卡朋、尼替卡朋、恩他卡朋五种分子的结合活性，横坐标为药物对数浓度，纵坐标为荧光偏振值；(b) 表面等离子体共振 SPR 检测结果，上图为不同浓度化合物实时传感图，下图为稳态响应值拟合亲和力曲线，实验点与理论拟合模型匹配良好。

Tolcapone (T6708) 被鉴定为LecA抑制剂，在荧光偏振测定中表现出最高的抑制活性，IC50为257 ± 40 µM。多种生物物理与结构证据表明其与LecA直接相互作用。在固态晶体中，观察到Tolcapone存在两种不同的结合构象。溶液态STD NMR显示，Tolcapone在4位质子上获得最强的饱和转移（定义为100% STD效应），而3位质子出现第二强信号（36%）；综合结果指示溶液中以构象II为优势取向。结构特征方面，Tolcapone的酮基与His50的Nτ距离为3.3 Å，其硝基位于与Asn107形成氢键作用的距离范围内。作用机制上，Tolcapone与LecA的结合由儿茶酚基团与蛋白结合的Ca2+之间的核心相互作用主导，并由硝基提供的额外氢键或偶极相互作用以及羰基与蛋白潜在相互作用所补充。与疏水作用相一致，其甲苯基团被推测通过其质子上的饱和转移参与疏水相互作用。上述结果共同表明，Tolcapone对LecA具有可测的抑制与特异性结合表现，并在溶液中以明确的优势结合构象与关键残基和金属中心形成协同作用。[6]

## ■ 3. 结语

Tolcapone作为一种高效可逆的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，通过占据酶的活性位点，阻断多巴胺和左旋多巴等儿茶酚底物的O-甲基化，代谢通路因此向受体活性池转移，增强多巴胺能信号传导并调控凋亡及β-淀粉样相关通路。文献揭示Tolcapone在嗅觉给药中可实现与静脉给药相当的系统暴露，能有效抑制精液淀粉样纤维形成并阻断埃博拉假病毒入侵，且通过与转甲状腺素蛋白结合稳定其结构以及抑制铜绿假单胞菌LecA糖蛋白的活性展现多重分子作用机制。

## ■ 4. Q&A

Q1: Tolcapone的主要作用机制是什么？

A1: Tolcapone是一种高效可逆的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，通过占据酶活性位点阻断多巴胺和左旋多巴等儿茶酚底物的O-甲基化，调节儿茶酚代谢和多巴胺能信号传导。

Q2: Tolcapone如何影响精液淀粉样纤维及埃博拉假病毒感染？

A2: Tolcapone结合SEVI前体肽PAP248–286的成纤维区域，剂量依赖性抑制其寡聚和新生纤维形成；通过降低SEVI纤维的正电荷，中和其表面电位，削弱促进病毒感染的活性。同时，Tolcapone与埃博拉病毒糖蛋白三聚体结合，抑制病毒入侵，细胞系中IC50为1.41至8.76 µM。

Q3: Tolcapone的给药途径有哪些研究？结果如何？

A3: Tolcapone在啮齿动物中通过嗅觉给药（ODD）和静脉注射（IV）进行比较。ODD在血浆暴露水平上不劣于IV，且肝脏中Tolcapone含量相对更高，提示ODD为Tolcapone实现系统性暴露的有效给药途径。

## ■ 5. 参考文献

[1] Männistö PT, Kaakkola S, et al. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Pharmacol Rev. 1999;51(4):593-628.

[2] Hardy J, Selkoe DJ, et al. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297(5580):353-6.

[3] Morin T, Allan N, Hooker J, Bernhard W, Barreto K, Jett K, et al.. Olfactory Drug Delivery in Rodents: Deposition and Pharmacokinetics. ACS Pharmacology & Translational Science. 2025;8(7):2167-2179.

[4] Qiu M, Li Z, Chen Y, Guo J, Xu W, Qi T, et al.. Tolcapone Potently Inhibits Seminal Amyloid Fibrils Formation and Blocks Entry of Ebola Pseudoviruses. Frontiers in Microbiology. 2020;11():.

[5] Nowak P, Sikorski A. Synthesis, Structural Characterization, and In Silico Evaluation of the Salicylidene Schiff Base 4‑{( E )‑[(2,3-Dihydroxyphenyl)methylidene]amino}-2-hydroxybenzoic Acid as a Promising Scaffold for Human Transthyretin Inhibitor.. ACS omega. 2026;11(4):5154-5169.

[6] Leusmann S, Siebs E, Kuhaudomlarp S, Varrot A, Imberty A, Kuhn B, et al.. The Parkinson's Disease Drug Tolcapone and Analogues are Potent Glycomimetic Lectin Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecA.. Angewandte Chemie (International ed. in English). 2025;64(50):e202508864.

■1.背景介绍▲Tolcapone(T6708)，CAS:134308-13-7的化学结构式Tolcapone(T670

Tolcapone: 靶向COMT调节神经与病毒机制的多功能化合物

■1.背景介绍▲Tolcapone(T6708)，CAS:134308-13-7的化学结构式Tolcapone(T6708)，CAS:134308-13-7是一种高效可逆的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂。COMT以Mg2+为辅因子、以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体，将儿茶酚底物（如多巴胺、去甲肾上腺素及左旋多巴）O-甲基化并生成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。T

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