陈根：人工智能工具带来的蛋白质颠覆性设计

文/陈根

当蛋白质的功能预测与设计遇上人工智能（AI）工具，将在生命科学领域掀起惊涛骇浪。据最新一期《科学》（Science）杂志报道，伴随着AI工具的推广应用，蛋白质设计的又一项革命性突破成为现实：利用强化学习，“自上而下”（top-down）设计蛋白质复合物结构。这套颠覆了传统方案的全新突破不仅可能为我们带来更有效的疫苗及药物，还有望引领蛋白质设计的全新时代。

从“自下而上”走到了“自上而下”

当下社会，生命科学界对于蛋白质的设计主要采用“自下而上”（botton-up）的思路：首先，蛋白质由单体形成对称的寡聚体；然后，再组装形成具有特定结构的蛋白质复合物。这套方案在新冠疫苗的设计中发挥了重要的作用。但是，这个思路也存在着明显的缺陷，AI只能依据已有的寡聚体元件来搭建最终的蛋白质复合物，而无法从全局直接优化整个蛋白质结构的性质。

针对现行思路上出现的问题，研究团队采用了“自上而下”的强化学习方案，使用蒙特卡洛树搜索算法来生成蛋白质复合物；直接根据预想的结构特性来优化蛋白质片段，进而构建单体亚基。这有效地达成了从全局对整个蛋白质结构进行直接优化的目标效果。

蛋白质功能预测与设计的发展历程

在AI工具AlphaFold横空出世之前，涉及蛋白质三维结构的预测，对于科学界来说，都是遥不可及的梦想。而伴随着人工智能的发展和AI工具的应用，蛋白质的功能预测和设计率先取得了突破性的进展：

首先，研究团队开发出了预测蛋白质复合结构的RosettaFolda工具；随后，团队又在此基础上，开发了从头设计蛋白质的全新方法，将时间长度从“月”缩短到“秒”；随后，研究团队还成功定制了具有特定特征的全新蛋白质结构；直到现在，“自上而下”的强化学习方案彻底颠覆了蛋白质的设计。

当前，研究团队专注于设计由大量蛋白质分子组成的纳米级结构。电子显微镜观测证实，AI设计的大量蛋白质纳米结构都能在实验室中生成，并且原子处在正确的位置上，实现了精确设计。

如果该方法应用于正确的研究问题，将加速多个科学领域的进展。尤其伴随着准确性的提高，该策略在糖尿病、脑部损伤、中风等心血管疾病的治疗中将发挥巨大的潜力。此外，这项技术或许还有望用于调控细胞发育与衰老过程。

不久的未来，我们将看到基于这项全新设计思路的药物或疫苗造福患者。