当AI遇上免疫疗法，下一代抗癌抗体呼之欲出

▎药明康德/报道

以抗PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂为代表，肿瘤免疫疗法在近年来在全世界范围内，给癌症治疗带来了重大变革。在巨大成功之下，科研人员也正在开发下一代肿瘤免疫疗法，以提高它们的效果，延长它们的耐久。近日，利用人工智能（AI），我们在创新肿瘤免疫疗法的设计上，取得了可喜的进展。

先来说说癌症。肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、乃至淋巴瘤等常见癌症会通过免疫抑制的机制，逃脱免疫系统的监控。而当下的免疫疗法正是通过抑制PD-1/PD-L1或是CTLA-4， “松开刹车”，让免疫系统对癌细胞进行杀伤。这种疗法对部分患者而言有很好的效果，但无法从中受益的患者，依然是多数。

研究人员们发现了一些背后的原因。原来，肿瘤会产生一种叫做TGFβ的分子，对免疫检查点抑制剂产生抑制效果。利用Insilico Medicine的AI技术，约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的科学家们对TGFβ的通路进行了分析，并发现这条通路在多种癌症里的激活与FOXP3相关，而这正是调节性T细胞的标志。调节性T细胞在许多肿瘤中有着浸润，它会抑制免疫反应，导致较差的癌症预后。

为了挑战这一难题，研究人员们发明了一种叫做Y-trap的双功能性免疫疗法。这款疗法由两部分组成，一部分是针对特定免疫检查点的抗体，另一部分则能让免疫抑制分子失效。基于这一设计，他们带来了两款具体的Y-trap，分别靶向CTLA-4/TGFβ与PD-L1/TGFβ。

早期的研究表明，相比单独的CTLA-4抗体，同时靶向CTLA-4/TGFβ的Y-trap能有效地消除调节性T细胞的影响。“这款Y-trap不仅能让CTLA-4失效，还能干扰对肿瘤维持调节性T细胞而言至关重要的TGFβ反馈循环。”这项研究的负责人Atul Bedi博士说道。

▲Y-trap的设计（图片来源：《Nature Communications》）

更令人惊叹的是，在抗PD-1疗法ipilimumab和pembrolizumab无法奏效的肿瘤里，这些Y-trap抑制肿瘤生长和传播的效果非常明显。同样，靶向PD-L1/TGFβ的Y-trap在实验中，抑制肿瘤生长的效果也比现有的PD-L1抗体要出色。

“由于这些免疫机制在许多癌症中都存在，Y-trap有望对提高肿瘤免疫疗法的效果带来重大影响。” Bedi博士评论道。