基于QbD理念建立分析方法

21世纪以来，QbD理念已经被广泛应用于药物研发，美国FDA在2004年通过《21世纪药品生产质量管理规范——一种基于风险的方法》提出该理念，随后人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）将其渗透到质量体系中，成为指导原则和指南性文件。在ICH的质量体系中，将QbD理念融入到小试研发、制剂工艺开发和生产管理全过程。其中，Q8（药物研发）中包括了目标产品质量概况、设计空间的建立和关键质量属性的确定；Q9（质量风险管理）包括了风险评估、建立控制策略时的风险控制和产品质量持续提升中的风险回顾；Q10（药物质量系统）主要阐述了药物质量系统。近年来，在美国FDA的推动下，QbD理念日益成为制药行业关注的热点，成为指导制剂处方工艺开发的重要研发思路。现阶段，国内QbD理念主要应用于制剂处方工艺的设计，在分析方法建立方面的应用仍较为少见。

QbD被FDA视作cGMP的重要组成部分，它旨在以最小的风险、最大的效率进行有效的药物研究，在研究过程中深入探究产品特征、处方工艺和质量控制的相互影响，是全面主动的药物开发方法思路，是对产品属性、处方工艺与产品性能之间关系的透彻理解。笔者认为，QbD应用于分析方法开发，则是对产品性质与检测原理相结合的深入剖析，使分析方法科学、可控，使测定结果准确、真实。QbD的核心是设计空间（或称稳健空间、耐用性范围），以QbD理念建立的分析方法，可通过科学的实验设计和各方面的实验数据积累，获得合适的设计空间。以此建立的分析方法应用于QC阶段，在检测结果出现异常时，能够根据设计空间迅速排除检测过程中分析方法相关的影响因素，科学地指导异常结果的调查方向。

在笔者看来，QbD由8个关键要素组成，分别是：目标产品质量概况、关键质量属性、关键物质属性、实验设计、关键工艺参数、设计空间、风险评估和质量管理。2015年7月24日，FDA颁布《药品和生物制品分析规程和方法验证指南》，明确提出方法耐用性的研究应采取系统的方法，鼓励分析工作者基于目标产品质量概况（即分析方法预期目标），将关键工艺参数（即仪器参数、物料参数）、实验设计、风险评估等QbD关键要素运用于早期方法开发中。通过在实验过程中不断获得分析知识和数据积累，得到分析方法的设计空间，并在研究过程中进行不断地补充验证，设计空间内分析参数的改变不会对方法有效性产生影响。

下面以开发液相分析方法为例，将QbD理念中关键要素进行分析：

由上表可知，分析方法QbD由若干要素组成，这些要素的有机组合构成了QbD理念指导下的分析方法开发步骤和策略。具体的讲，就是以建立一个能够有效评价产品质量的液相检测分析方法为目标起点，先对目标物质的特性进行了解，如：原辅料的溶解性、极性、pKa等；明确方法开发的目的，即：方法用于定性还是定量、有关物质检测中的杂质分离度要求和检测限要求、含量测定中的精密度要求等。

依此目的选择合适的分析手段和合适的溶剂、色谱柱、检测器以及色谱条件，如：没有紫外吸收的糖类物质选择示差检测器或蒸发光检测器、弱保留组分选择离子对试剂或选用离子色谱柱，或根据分析要求选择适宜的色谱联用技术，通过科学的实验设计（如：Plackett-Burman设计等），确定关键方法参数，在原辅料特性、样品处方工艺差异等多个影响因素下，建立能满足产品检测且稳健的设计空间。基于确定的设计空间进行风险评估，如系统适用性控制等，确保分析方法适用。

在分析方法开发中，控制策略用来确保方法在使用中过程中符合既定要求，它直接源于风险评估，是风险管理策略的一部分。根据上述理念开发所得的分析方法的设计空间也可认为是耐用性区域，区域中每个点都能在特定概率水平上保证方法的有效性。

ICH Q8中提出“从药品研发和生产经验中所获得的信息和知识为建立设计空间、质量标准和生产控制提供了科学的依据”，强调药品研发的重点在于对产品性能知识的充分了解。对分析方法的了解取决于所获取知识的深度，科学的设计、合理的研究有利于建立强大的设计空间。系统的分析方法开发可为后续项目过程如方法转移、仪器设备品牌和型号变更等提供科学的调整空间，也可为检测过程中的异常情况提供更多的解决方案和思路，为灵活监管提供可能性。

目前，国内QbD理念在药物研发领域的应用正处于火热阶段，FDA日益将QbD相关内容的研究作为药品质量标准制订和新药审评的重要内容。国内虽然QbD意识正在逐步增强，但是仍主要应用于制剂处方工艺开发领域，将其运用于分析方法开发的尝试仍然较少。本文就QbD理念应用于分析方法开发的优点和基本思路做简单阐述，以期推动QbD理念在药物分析领域的发展。