《自然》重磅：GLP-1类似物，再进化！科学家开发“改良”GLP-1类似物，联合拮抗NMDA受体，减重效果更好更安全

*仅供医学专业人士阅读参考

最近一年流量最足的药，除了司美格鲁肽数不出来第二个了。多方因素加持下，这款被称为“减肥神药”的新药简直赚足眼球。

司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可作用于大脑内相应受体，调节饮食相关神经回路，临床减重效果相当优秀。

今日发表在《自然》杂志上的研究说，GLP-1，还可以再进化。

哥本哈根大学科学团队开发了一种基于GLP-1受体激动剂的全新减肥药，将GLP-1与NMDA受体拮抗剂MK-801结合，定向抑制相关神经元NMDA受体活性。

实验结果显示，GLP-1-MK-801减重效果更好，副作用也更轻。更令人惊喜的是，GLP-1-MK-801或许可以避免大脑主动伴随减重降低代谢率，避免减重平台期和反弹。

论文题图

2015年，一项发表在《自然》杂志上、涉及30万人的GWAS研究揭开了中枢神经系统与肥胖之间的隐秘联系，其中就包括NMDA受体。

遗憾的是，NMDA受体并未能够成为治疗肥胖的理想靶点。因为虽然NMDA受体拮抗剂确实与食物摄入减少和体重减轻有关，但是也伴随着严重的不良反应。

就拿本研究中使用的MK-801来说，它在实验中应用广泛，但在临床试验中，长期使用MK-801会导致体温过高和运动过度，减小剂量也无法避免，这就断绝了MK-801单药使用的前景。

可放着NMDA受体拮抗剂的这个减重优点不用，实在有点不甘心。

研究者们想到的是，可以将GLP-1类似物与MK-801偶联在一起，通过化学修饰使MK-801被内化之后才释放起效，就这能够有效限制MK-801的作用范围。也就是说，用GLP-1给MK-801导航。

用小鼠测试，GLP-1-MK-801效果真是非常的好，治疗14天，小鼠体重减轻了23.2%，体脂减少45%、瘦体重减少8%；对比之下，单药GLP-1治疗的小鼠体脂减少22%、瘦体重减少4%，GLP-1-MK-801疗效翻倍了。

检查小鼠代谢指标也可以看到，GLP-1-MK-801治疗的小鼠，血浆胰岛素水平、胆固醇水平和甘油三酯水平都更低。

GLP-1-MK-801减重/改善代谢效果相较单药更好

研究者还分析了小鼠的能量消耗，发现卡路里限制小鼠随着体重降低代谢率也显著降低，而GLP-1-MK-801治疗小鼠的代谢率和对照组小鼠相近。

GLP-1-MK-801的安全性也相当不错，未检测到对心脏的不良影响，GLP-1单药治疗则轻微降低了血浆AST水平；同样，GLP-1-MK-801也不像MK-801单药那样会引起体温和运动问题。

GLP-1-MK-801治疗小鼠运动减少了

最后，研究者将GLP-1-MK-801与司美格鲁肽进行了对比，发现GLP-1-MK-801不仅减重效果更好，作用也更持久。分析小鼠大脑活动发现，GLP-1-MK-801能够更强地影响大脑的中脑边缘奖励回路，这或许意味着GLP-1-MK-801能够减少大脑对垃圾食品的偏好。

本研究通讯作者Clemmensen认为，GLP-1-MK-801相较目前市面上最好的减重疗法也不遑多让。目前，他们已经成立了一家公司来推进GLP-1-MK-801的研发，理想情况下在2025年可以开展临床试验。

有研究估计，2035年时，全球成年人将有一半以上要面临肥胖问题，减肥药物市场庞大，估值超过千亿美元。Clemmensen说，自己在2013年时开始研究肥胖问题，当时没人关注。而现在市场卷生卷死，不得不说有点令人唏嘘。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07419-8

[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-01352-6

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-01433-6

本文作者丨代丝雨