新型HIV疫苗策略：探索激发广泛中和抗体的疫苗方法

随着HIV疫苗宣传日的到来，五个研究团队报告了在设计新型HIV疫苗策略方面的进展，这些策略旨在促进产生广泛中和抗体（bnAbs），这些抗体针对病毒的隐蔽部分。尽管这些发现充满希望，但它们仍是疫苗开发这一漫长过程中的早期步骤。

科学家们已经花费了三十多年时间和数十亿美元来尝试开发预防HIV的疫苗，但成功率很低。现在，由于几个传统的疫苗候选在大型临床试验中失败，大多数研究者一致认为需要更精细的方法。

HIV感染者通常会对病毒产生抗体，但这些抗体通常针对高度可变的区域，因此它们无法识别新的病毒变异。尽管只有大约15%的人自然产生针对病毒保守部分的bnAbs——这通常在感染已经建立之后——但大多数人拥有具有潜力的罕见未成熟B细胞。

通常，bnAbs随着病毒和宿主共同进化而缓慢出现。最初的中和抗体反应推动了病毒逃逸变异体的出现，这反过来又触发了新的B细胞激活周期，理想情况下会导致产生能够识别多种变异的bnAbs。但HIV变异速度如此之快，通常超过了免疫系统跟上的能力。新的疫苗方法旨在使这一过程更快发生。利用用于COVID-19疫苗的信使RNA（mRNA）技术是加速这一过程的一种方法。

**种系靶向**

一种称为种系靶向的方法使用一系列疫苗逐步鼓励特殊B细胞的发展，并训练它们产生bnAbs。初始工程免疫原使前体B细胞能够识别HIV，之后它们迁移到生发中心成熟。随后的免疫原帮助细胞学会识别正确的目标并产生bnAbs。

2022年，IAVI的中和抗体中心在斯克里普斯研究所的William Schief博士及其同事描述了一种新型免疫原，被称为eOD-GT8 60mer，它能够引发产生能够学习生成类似VRC01的未成熟B细胞。这种bnAb针对HIV的CD4结合位点，是从自然控制病毒的个体中分离出来的。

在IAVI G001试验中，除了一个外，所有36名接受含有免疫原疫苗的HIV阴性参与者都产生了所需的前体B细胞。在加强剂后，这些细胞产生了对病毒亲和力更强的抗体。这些发现“首次证明了人们可以设计一种疫苗，以在人类中引发定制的抗体”，Schief当时说。第二年，研究人员报告说，该疫苗还在大多数研究参与者中刺激了对HIV的强烈CD4辅助T细胞反应。

这些发现表明，GT8 60mer启动疫苗启动了bnAb生产的进程。现在，两篇新论文描述了接下来的步骤。为了引导成熟B细胞产生所需的bnAbs，它们暴露于一系列增强免疫原，这些免疫原看起来越来越像真正的HIV包膜蛋白。

在第一项研究中，发表在《科学免疫学》上，斯克里普斯和麻省理工学院和哈佛大学的Ragon研究所的研究人员验证了含有编码eOD-GT8 60mer指令的mRNA脂质纳米颗粒的有效性。使用具有三种不同B细胞谱系的人源化小鼠，他们发现所有谱系都可以同时启动，没有竞争，并且三种不同的增强免疫原鼓励前体B细胞成熟并产生类似VRC01的bnAbs。

在第二项研究中，发表在《科学转化医学》上，斯克里普斯团队与美国国立卫生研究院疫苗研究中心和Moderna的科学家合作，设计并测试了第一种增强免疫原，被称为core-g28v2 60mer。在最初的eOD-GT8 60mer启动疫苗后，人源化小鼠接受core-g28v2 60mer作为蛋白质或mRNA的增强，或者接受安慰剂增强。使用core-g28v2 60mer增强的小鼠产生的抗体比接受安慰剂的小鼠更接近VRC01类bnAbs。更重要的是，core-g28v2 60mer的mRNA版本能够中和缺少隐藏CD4结合位点的糖分子（N276糖苷）的类似HIV的“假病毒”。

目前正在进行一项I期临床试验（IAVI G002; NCT05001373），测试eOD-GT8 60mer启动疫苗（Moderna称之为mRNA-1644）和mRNA core-g28v2 60mer增强剂（即mRNA-1644v2-core）。

另外两篇发表在《科学》杂志上的论文描述了开发一种不同的免疫原，被称为N332-GT5，旨在引发另一种名为BG18的bnAb的产生。以前的HIV预防和治疗研究表明，结合不同的bnAbs可以帮助防止病毒逃逸。

一个研究团队表明，N332-GT5启动疫苗在所有八只接种的猕猴中激活了BG18前体B细胞。第二组团队表明，添加两种新的增强免疫原（B11和B16）——特别是通过mRNA传递——在小鼠中进一步成熟这些前体细胞，导致对自然发生的HIV的亲和力增加。

**MPER疫苗**

与此同时，杜克人类疫苗研究所的研究人员报告了另一种疫苗候选，该候选针对HIV包膜的一个通常隐藏但在病毒变异时保持稳定的部分。当HIV的包膜蛋白为细胞进入而分解时，gp41膜近端外部区域（MPER）短暂暴露。

HIV疫苗试验网络的HVTN 133试验（NCT03934541）评估了一种工程免疫原，由脂质纳米颗粒中的肽组成，旨在训练B细胞产生识别和阻断MPER的bnAbs。

在去年的国际艾滋病学会HIV科学会议上，Wilton Williams博士报告说，尽管大多数研究参与者有良好的免疫反应，但有一个人对疫苗中的聚乙二醇（PEG）产生了过敏反应。研究被停止，研究人员计划替换不含PEG的配方。Williams及其同事在《细胞》杂志上进一步描述了这些发现。

试验招募了20名健康的HIV阴性志愿者。在试验停止时，15人接受了计划的四剂疫苗中的两剂，5人接受了三剂。尽管种系靶向可能是一个缓慢的过程，但几乎所有参与者在两次免疫后都有血清结合抗体和CD4 T细胞反应，大多数参与者对疫苗针对的MPER肽有特定的结合抗体反应。

“要获得广泛中和抗体，需要发生一系列事件，通常在感染后需要几年时间，”Williams在杜克新闻稿中说。“挑战一直是如何在短时间内使用疫苗重现必要的事件。看到这种疫苗分子实际上在几周内就能产生中和抗体，非常令人兴奋。”

免疫接种诱导了成熟的bnAbs及其前体的多克隆B细胞谱系。第二次疫苗剂量后，最强大的bnAbs中和了15%的全球第二层HIV菌株（更难中和的病毒）和35%的B型菌株（北美和欧洲最常见的HIV亚型）。前体B细胞似乎保持在发展状态，允许它们与病毒一起进化。更重要的是，疫苗选择了“不太可能”的突变，增强了中和作用。然而，研究人员指出，有效的疫苗可能需要有多个组分，针对HIV包膜的不同部位。

“这项工作是一个重大进展，因为它展示了通过免疫接种诱导抗体的可行性，这些抗体可以中和最困难的HIV菌株，”高级作者Barton Haynes医学博士说。“我们的下一步是诱导针对HIV其他部位的更强中和抗体，以防止病毒逃逸。我们还没有到达那里，但前进的道路现在更清晰了。”

**向前迈进**

虽然这些发现充满希望，但它们是漫长过程中的早期步骤。研究人员还没有测试新疫苗是否能够保护暴露于HIV或其猴类近亲SIV的动物，更不用说它们是否能够防止在人群层面上获得HIV。此外，由于高度有效的暴露前预防（PrEP）现在广泛可用，疫苗试验变得更加困难。再加上需要多次剂量在时间上传递的疫苗方案在现实世界中不太可能可行。

虽然广泛可及的HIV预防疫苗是一个高门槛，但这些方法可能扮演另一个角色：产生bnAbs的治疗性疫苗可能有助于实现长期缓解——功能性治愈——在HIV感染者中。“如果我们让它足够有效，我们也可以将疫苗给予接受ART（抗逆转录病毒治疗）的人，这可能最终使他们停止ART，”Schief之前告诉POZ。

此外，这种复杂的疫苗研究可能会在HIV领域之外产生回报。

“尽管HIV-1疫苗研究者尚未实现他们的目标，但该领域的技术发展一直具有更广泛的影响——尤其是在COVID-19疫苗的快速发展中，这些疫苗是基于HIV-1疫苗领域使用的传递平台和/或蛋白质稳定方法，”阿姆斯特丹大学医学中心的Rogier Sanders博士和威尔康奈尔医学院的John Moore博士在《科学》报告的伴随观点中写道。这些研究“展示了针对种系靶向HIV-1疫苗的合理设计的进展，正在学到的东西将指导针对其他人类病原体（如冠状病毒、流感和丙型肝炎病毒）的种系靶向计划，以诱导bnAbs。”

作者：Liz Highleyman

https://www.eatg.org/hiv-news/studies-show-progress-on-novel-hiv-vaccine-approaches/