CRISPR基因编辑技术：理论可以治愈所有的艾滋感染者

荷兰阿姆斯特丹 UMC 的Elena Herrera-Carrillo 博士及其团队成员发布了一项新研究，展示了如何使用最新的CRISPR-Cas基因编辑技术在实验室中消除受感染细胞中的所有艾滋病毒痕迹，为治愈带来了新的希望。

CRISPR-Cas基因编辑技术是一种突破性的分子生物学方法，可以精确改变生物体的基因组。这项革命性技术使其发明者Jennifer Doudna 和 Emmanuelle Charpentier 在2020年获得诺贝尔化学奖，使科学家能够准确定位和修改生物体DNA的特定片段。

CRISPR-Cas的功能类似于分子剪刀，在引导RNA(gRNA)的指导下，可以在指定点切割DNA。这一作用有助于删除不需要的基因或将新的遗传物质引入生物体细胞，为先进疗法铺平道路。

HIV治疗面临的重大挑战之一是该病毒将其基因组整合到宿主DNA中的能力，使其极难消除。目前有多种有效的抗病毒药物用于治疗艾滋病毒感染。尽管它们有效，但终身抗病毒治疗仍然至关重要，因为当治疗停止时，艾滋病毒可能会从已建立的病毒库中反弹。研究人员解释说，CRISPR-Cas基因组编辑工具提供了一种靶向HIV DNA的新方法。

他们表示：“我们的目标是开发一种强大且安全的组合CRISPR-Cas方案，努力实现包容性的‘治愈所有人的艾滋病毒’，可以在不同的细胞环境中灭活不同的艾滋病毒毒株。” HIV可以感染体内不同类型的细胞和组织，每种细胞和组织都有其独特的环境和特征。因此，研究人员正在寻找一种在所有这些情况下针对艾滋病毒的方法。

在这项研究中，作者使用CRISPR-Cas分子剪刀和两种gRNA来对抗“保守”的HIV序列，这意味着他们专注于在所有已知的HIV毒株中保持相同的病毒基因组部分，并成功地治愈了HIV感染者的T细胞。通过关注这些保守部分，该方法旨在提供一种能够有效对抗多种HIV变异的广谱疗法。

然而，他们解释说，用于将编码治疗性CRISPR-Cas试剂的盒子运输到细胞中的载体的大小带来了后勤方面的挑战，因为它太大了。因此，作者尝试了各种技术来减小盒子的尺寸，从而减小载体系统本身的尺寸。

简而言之，他们试图将超大行李装进一辆紧凑型汽车，以便前往受感染的牢房，这导致他们想方设法缩小“行李”（盒式磁带）的尺寸，以便于运输。作者想要克服的另一个问题是到达艾滋病毒储存细胞，当艾滋病毒抗逆转录病毒治疗停止时，这些细胞会“反弹”。

作者进一步评估了来自不同细菌的各种CRISPR-Cas系统，以确定其治疗感染HIV的CD4 + T细胞的有效性和安全性。他们分享了saCas9和cjCas两个系统的结果。saCas9表现出色的抗病毒性能，成功地用单个gRNA完全灭活HIV，并用两个gRNA切除病毒DNA。

最小化载体大小的策略是成功的，增强了其向HIV感染细胞的递送。此外，他们能够通过关注这些细胞表面上发现的特定蛋白质（CD4 +和CD32a+）来瞄准“隐藏的”HIV储存细胞。

作者说：“我们已经开发出一种有效的组合CRISPR攻击方法，针对各种细胞中的HIV病毒以及病毒可能隐藏在储存库中的位置，并证明治疗药物可以特异性地递送到感兴趣的细胞。这些发现代表了设计治疗策略的关键进步。”

作者强调，他们的工作代表了概念验证，并且不会成为明天艾滋病毒的治疗方法。他们说：“我们接下来的步骤包括优化递送途径，以靶向大多数 HIV 储存细胞。我们将结合 CRISPR 疗法和受体靶向试剂，并转向临床前模型，详细研究联合治疗策略的功效和安全性。这将有助于实现 CRISPR-Cas 优先递送至储存细胞并避免递送至非储存细胞。

这一策略是为了使该系统在未来的临床应用中尽可能安全。我们希望在这一 CURE 策略的有效性和安全性之间取得适当的平衡。只有这样，我们才能考虑对人类进行“治愈”临床试验，以禁用艾滋病毒储存库。虽然这些初步发现非常令人鼓舞，但现在就宣布即将出现功能性艾滋病毒治疗方法还为时过早。

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