Cell | 四川大学贾大/苏昭铭：WDR11复合物精准调控囊泡运输新机制

景杰生物 | 报道

与原核细胞不同，真核细胞内部高度区域化，包含众多功能各异的细胞器。囊泡运输是不同细胞器之间物质和能量交流最常见的方式。历史上，细胞器和囊泡运输相关的研究已经收获了6次诺贝尔奖，分别是1974年（细胞器结构）、1985年（胆固醇代谢）、1994年（G蛋白）、1999年 (信号肽)、2013年 (SNARE与膜融合) 和2016年（自噬）。这些研究奠定了我们今天对囊泡运输的理解。

囊泡运输过程涉及一系列相互关联的事件，包括由供体膜上的蛋白质外壳介导的货物识别和囊泡形成，通过与运动蛋白偶联沿着细胞骨架移动，通过在靶膜上拴住蛋白质捕获囊泡，以及随后由SNARE复合物介导的融合。在囊泡运输的早期，衣被蛋白（如网格蛋白、COPI、COPII）识别特定的氨基酸序列，促进含有这些序列的蛋白进入转运嚢泡，从而实现蛋白的选择性转运。然而，目前尚不清楚囊泡运输的其他步骤是否涉及对货物蛋白的信号依赖性识别，以进一步提高该过程的保真度。

2024年7月15日，四川大学贾大、苏昭铭共同通讯在Cell发表题为“The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins”的研究论文，该研究报道了人类WDR11-FAM91A1复合体的冷冻电镜结构，阐明了WDR11复合物的高分辨率结构及功能。

重要的是，研究鉴定到WDR11可以直接特异性识别酸性簇的一个子集（SAC），且WDR11 复合物组装和与 SAC 的相互作用对神经元发育至关重要。研究还发现对蛋白货物的选择可以发生在囊泡运输的后期，以进一步提高运输保真度。景杰生物为该研究提供了4D质谱分析技术支持。

WDR11复合物在真核生物中高度保守，由WDR11和FAM91A1两个亚基组成，而脊椎动物中还包含第三亚基C17orf75。WDR11在AP-1/网格蛋白的下游发挥功能（AP-1识别跨膜蛋白胞质尾部的各种分选信号，将它们分选到网格蛋白包被的囊泡(CCVs)中），介导CI-MPR、Furin等膜蛋白从内吞体到反式高尔基体的转运，但尚不清楚WDR11复合体是如何调控运输的。

该研究采用冷冻电镜在3.1 A˚和3.3 A˚分辨率下分别测定了智人WDR11-FAM91A1复合物的单体和二聚体结构。WDR11由两个经典的WD40域和一个α-螺线管域组成。在单体状态下，FAM91A1的C端结构域与WDR11的两个WD40结构域都有接触，形成一个较大的埋藏界面。在二聚体状态下，WDR11通过两个α-螺线管结构域之间的分子间结合进一步二聚，形成FAM91A1-WDR11-WDR11-FAM91A1复合物。

值得一提的是，研究通过基于4D Fast-DIA技术的质谱检测，鉴定到WDR11直接和特异性地与酸性簇的一个子集相互作用，称为超酸性簇(SACs)。研究发现，WDR11复合体的组装和SAC的识别是斑马鱼运输含SAC蛋白和正常神经元发育的必要条件。总之，该研究揭示了WDR11-FAM91A1复合物的组装机制，并揭示了在囊泡运输的多个步骤中可能发生货物选择性。

图1 囊泡运输的主要过程

四川大学的邓华清、贾国文、李萍、唐颖颖和赵琳为该篇论文的共同第一作者，通讯作者为四川大学的贾大教授和苏昭铭教授。

景杰评述

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