3D环境下，细胞如何感知和响应力学信号？

细胞外基质 (ECM)是细胞生活的微环境，它不仅提供机械支持，还通过机械信号传导调节着细胞命运和行为。长期以来，人们主要关注二维 (2D)培养系统中细胞与ECM的相互作用，并取得了重要进展。然而，细胞在体内通常处于三维 (3D)环境，与ECM的相互作用和机械信号传导的机制可能与2D环境有所不同。近年来，3D机械信号传导研究取得了显著进展，揭示了细胞如何感知和响应三维力学信号，以及这些信号如何影响细胞行为和表型。

嗨~大家好！这里是知识泥土，汲取知识营养。本文主要内容包括以下：

1. 整合素介导的机械信号传导

2. 整合素聚集与下游信号通路

3. 整合素介导的机械信号传导与干细胞分化

4. 三维环境中整合素介导的机械信号传导的差异

5. 细胞体积调节和机械敏感离子通道

6. 细胞体积扩张与机械敏感离子通道激活

7. 核机械信号传导

8. 核形态改变、转录因子调节与染色质可及性

1. 整合素介导的机械信号传导

整合素是细胞膜上的一类重要受体，能够识别并结合ECM上的特定配体。在3D环境中，整合素同样扮演着关键角色，主要通过整合素聚集来调节机械信号传导。

2. 整合素聚集与下游信号通路

研究表明，随着ECM刚度的增加，乳腺癌细胞会通过α5和β1整合素以及整合素聚集来促进增殖和侵袭。整合素与刚性ECM结合会激活FAK、Rho信号通路和细胞收缩，导致整合素聚集。整合素聚集后，会激活下游的Ras-MAPK和PI3K通路，促进肿瘤生长和侵袭。这表明，整合素聚集是3D环境中调节肿瘤细胞行为的重要机制。

3. 整合素介导的机械信号传导与干细胞分化

整合素介导的机械信号传导也参与调节干细胞分化。例如，在具有可调刚度的RGD聚合水凝胶中，MSCs会通过整合素聚集和收缩来调节分化途径。细胞形态与成骨细胞分化脱钩，一些研究表明三维环境中整合素介导的成骨细胞分化与收缩无关。这表明，整合素介导的机械信号传导在调节干细胞命运方面具有重要作用。

4. 三维环境中整合素介导的机械信号传导的差异

尽管整合素介导的机械信号传导在3D环境中与2D环境具有相似之处，但也存在一些差异。例如，细胞在三维环境中不形成大型焦点连接或应力纤维，细胞形态与成骨细胞分化脱钩，以及一些研究表明三维环境中整合素介导的成骨细胞分化与收缩无关。这些差异表明我们对三维环境中整合素介导的机械信号传导的理解仍然有限，需要进一步研究下游分子事件和细胞骨架结构。

5. 细胞体积调节和机械敏感离子通道

除了整合素，细胞体积调节和机械敏感离子通道（如TRPV4）在三维机械信号传导中也发挥着重要作用，尤其是在感知机械限制方面。

6. 细胞体积扩张与机械敏感离子通道激活

研究表明，在具有不同应力松弛时间的水凝胶中，MSCs会通过TRPV4介导的细胞体积扩张来感知ECM刚度，并激活下游信号通路。细胞体积扩张会导致细胞膜张力增加，激活机械敏感离子通道，允许离子通过细胞膜，进而激活各种信号通路来驱动机械信号传导。

细胞体积调节和机械敏感离子通道介导的机械信号传导与整合素介导的机械信号传导的相互作用

细胞体积调节和机械敏感离子通道介导的机械信号传导与整合素介导的机械信号传导可能存在相互作用。例如，在MSCs分化过程中，细胞利用整合素聚集和TRPV4介导的细胞体积扩张来调节分化途径。这表明，细胞体积调节和机械敏感离子通道介导的机械信号传导可能与其他信号通路存在交叉对话。

7. 核机械信号传导

核作为转录的中心，在整合素和机械敏感离子通道介导的下游机械信号传导通路中扮演着关键角色。研究表明，三维环境中细胞核的形态与二维细胞培养模型存在显著差异，例如核皱褶程度更高。细胞骨架中的力可以通过LINC复合物将力传递到核，导致核变形。

8. 核形态改变、转录因子调节与染色质可及性

细胞核形态的改变、转录因子（如YAP/TAZ）的调节以及染色质可及性的变化都与机械信号传导相关。这些研究表明，三维环境中核机械信号传导的机制与二维环境存在差异，需要进一步研究核变形与细胞力的联系以及染色质重塑的具体机制。

总结

三维机械信号传导的机制涉及整合素聚集、细胞体积调节和机械敏感离子通道激活，最终导致细胞行为和表型的变化。这些机制在细胞发育、干细胞分化、癌症进展和组织重塑等过程中发挥着重要作用。尽管我们对三维机械信号传导的理解取得了一些进展，但仍有许多关键问题需要解决，例如下游分子事件、细胞骨架结构和染色质重塑的具体机制。随着研究的深入，我们将更好地理解三维机械信号传导的机制，并开发新的治疗方法来治疗疾病。

参考文献

Saraswathibhatla A, et.al. Cell-extracellular matrix mechanotransduction in 3D. Nat Rev Mol Cell Biol. 2023 Jul;24(7):495-516.