麻省大学医学院艾滋病疫苗取得新进展

撰文：paperplaneIN

自HIV疫苗开发以来，因HIV病毒的反转录特性和结构复杂性，使得疫苗开发尤为困难，一直是一项重大挑战。近日，麻省大学医学院的终身名誉教授卢山教授及其团队最近在国际顶级期刊《The Lancet HIV》上发表了他们在HIV疫苗研究方面的重大进展。

一、背景

研究背景

从最初的重组亚单位疫苗、HIV病毒样载体疫苗、RNA疫苗，DNA疫苗到早期各种联合免疫，已经进行过临床试验的HIV疫苗有200多个，仅有一次使用病毒载体联合蛋白质疫苗2008年在泰国临床试验表现出一定效果，但此后在南非的跟踪试验未能重复这一结果。

一种理想的疫苗应该能够完全阻止病毒感染或杀灭已感染的病毒，然而在HIV领域达到这一目标却难上加难。强生的HIV疫苗Mosacio，使用来自各种HIV-1亚型的基因创建免疫原，并且，在注射方案中还添加二价可溶性蛋白，最终却因3期临床的失败于2023年黯然退场。

在HIV疫苗研发中，无数科研学者、企业穿越漫长的黑暗隧道，却只能看见一道堵得严丝合缝的大门。

而在最近的研究成果中，卢山教授及其团队为我们疫苗探索路上凿开了一缕曙光。“时至今日，我们终于在HIV疫苗门前敲开了一条缝隙。”教授卢山诚恳说到。

图1. 卢山教授

美国马萨诸塞大学医学院终身教授、核酸疫苗实验室主任。2023年成为名誉教授。

国际疫苗学会(ISV)和美国医师学会 (ACP) 的Fellow，ISV 2011-2013 主席和 2022 年董事会主席

二、研究方法

研究背景

这项名为HVTN 124的研究是一项随机、I期、安慰剂对照、双盲试验，涉及18-50岁低感染风险且HIV血清阴性的参与者。DNA疫苗包括五种质粒：四种表达Env gp120（亚型A、B、C和AE）和一种表达gag p55（亚型C）。蛋白质疫苗包括四种与DNA疫苗匹配的GLA-SE佐剂重组gp120蛋白。参与者在美国的六个临床地点入组，并被随机分配到安慰剂组或两个疫苗组之一（即“初免-加强”或“共同给药”）。A部分的比例为5:1，B部分的比例为7:1。疫苗通过肌肉注射给药。主要结果是通过局部和全身反应及不良事件的频率、严重程度和可归因性、实验室安全措施以及早期停药情况评估安全性和耐受性。

图2. CD4+T细胞结合位点具有阻断多种亚型艾滋病毒的中和功能

三、数据分析

研究背景

数据显示，在2018年4月19日至2019年2月13日期间，共有60名参与者入组（A部分12人[5男7女]，B部分48人[21男27女]）。所有参与者均接种了至少一剂疫苗，其中14人未完成随访（初免-加强组21人中的6人，共同给药组21人中的8人）。研究相关的11例临床不良事件发生在B部分的48名参与者中的7人中（初免-加强组21人中的8人，共同给药组21人中的3人）。疫苗组的局部反应性常见，但初免-加强组与共同给药组在反应的频率和严重程度上没有差异。未发现与疫苗接种相关的迟发型超敏反应、血管炎或严重临床不良事件。活性疫苗组中最常见的全身反应症状是不适或疲劳、头痛和肌肉疼痛，大多为轻度或中度。

四、实验成果

研究背景

与以往的人体试验相比，卢教授团队开发的HIV疫苗显示出更高和更广泛的免疫反应效价，首次成功诱导了功能性抗体和细胞免疫反应。此外，该疫苗在具有保护意义的免疫标志物上也取得了前所未有的高反应，显示出良好的安全性和持久的免疫效果。

鉴于此报告的重要性，《The Lancet HIV》特别邀请法国国家生命研究院前院长Yves Levy撰写评论，强调了这款疫苗设计对未来疫苗开发的重要意义。随后，卢山教授团队在《Nature Communications》报告他们的HIV疫苗在志愿者体内诱导出能识别HIV和人体宿主CD4+T细胞结合位点（CD4bs）的抗体，这些抗体能够中和多种HIV亚型，包括难以中和的Tier 2病毒。这一成果具有重大突破性意义，为未来通过疫苗诱导产生高质量的保护性抗体提供了新思路。

五、注释

五、注释

研究背景

The Lancet HIV：《柳叶刀》子刊之一，专注于HIV研究的国际顶级学术期刊。 

Env gp120：HIV病毒包膜上的一种蛋白质，常用于疫苗设计。 

gag p55：HIV病毒中的一种结构蛋白，是疫苗设计中的一个目标。 

GLA-SE佐剂：一种用于增强疫苗效力的佐剂，GLA-SE是葡糖脂-稳定乳剂的简称。

Tier 2病毒：一种难以中和的HIV病毒亚型，在疫苗研究中常用来测试疫苗的效力。 

文章标题:Safety and immunogenicity of a polyvalent DNA–protein HIV vaccine with matched Env immunogens delivered as a prime–boost regimen or coadministered in HIV-uninfected adults in the USA (HVTN 124): a phase 1, placebo-controlled, double-blind randomised controlled trial

作者:Lan Frank, MD, Shuying S Li, PhD, Nicole Grunenberg, MD, Edgar T Overton, MD, Samuel T Robinson, PhD, Hua Zheng, MS,et al.

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