CRISPR基因编辑技术治愈HIV研究最新进展

撰文：paperplaneIN

在基因编辑技术的前沿，CRISPR正被探索作为治疗HIV感染的新方法，旨在消除HIV的病毒库。但对于首批停止抗逆转录病毒治疗的CRISPR参与者，效果不尽如意……然而该技术带来的其他希望。

EBT-101 基因编辑疗法的初步研究结果

Preliminary Study Results of EBT-101 Gene Editing Therapy

抗逆转录病毒疗法可以抑制HIV复制，但病毒会将其遗传信息插入人类细胞的DNA中，形成持久的病毒储存库，药物无法触及。在治疗期间，这些整合的HIV DNA在休眠T细胞中保持沉默，但在停止抗逆转录病毒治疗后可能会重新开始病毒复制，使得治愈几乎不可能实现。而基因编辑技术直接干预病毒在宿主体内的基因组，破坏病毒的复制和潜伏机制，是目前研究治愈HIV的方向之一。

EBT-101是一种由Excision BioTherapeutics公司开发的基于CRISPR的基因编辑疗法。EBT-101的发展是一种通过腺相关病毒递送的CRISPR疗法，使用双导向RNA靶向HIV基因组的三个位点。去年8月，研究人员报告说，在猴子上进行的一次单剂量治疗安全且有效地清除病毒储存库中的HIV样病毒，但这项研究没有包括治疗中断。

首个人类临床试验于2022年开始，招募了接受抗逆转录病毒治疗且病毒载量稳定的参与者。研究方案要求在接受基因治疗后12周内维持病毒抑制的参与者进行分析性治疗中断。

根据在美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上发布的报告，虽然该疗法在I/II期研究中显示出安全性和良好耐受性，但在前三名停止抗逆转录病毒治疗的参与者中，未能防止病毒反弹。

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RISPR基因疗法EBT 101不能阻止艾滋病病毒反弹

初步数据的重要性和未来方向

Significance of Initial Data and Future Directions

Excision公司对研究结果持积极态度，认为有利的安全性数据是开发潜伏病毒感染疗法的重要步骤。尽管HIV反弹的结果令人失望，公司还是展示了基于CRISPR的单纯疱疹病毒和乙型肝炎病毒治疗的早期研究成果，强调了这些研究对未来开发疗法的重要性。这一发现突显了对行业和主流媒体关于HIV治愈研究状态的夸大宣传保持警惕的重要性。

Kamel Khalili博士和他的团队已经研究基因治疗治愈HIV超过十年。他们利用CRISPR-Cas9技术，通过导向RNA定位特定的DNA片段，并使用核酸酶在期望的位置切割遗传物质。2014年，他们报告了一种CRISPR-Cas9工具可以在实验室研究中切除HIV DNA中的一个必要片段。2019年的另一项研究显示，这种方法可以清除小鼠体内的潜伏病毒储存库。

后来试验的初步数据提供了重要的临床证据，表明基因编辑疗法可以安全地用于靶向人体细胞中的HIV DNA储存库。这项研究为CRISPR技术在传染病治疗中的应用提供了宝贵的见解，是优化这种治疗方式以治疗受HIV和其他传染病影响的数百万人的重要一步。

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最新研究更新与展望

Latest Research Updates and Prospects

在最近的报告中，Presti博士更新了研究进展，五名接受初始剂量的参与者中有三人停止了抗逆转录病毒治疗，但遗憾的是，这三人都经历了病毒反弹，不得不重新开始抗逆转录病毒治疗。

这可能是因为基因疗法未能到达所有携带潜伏HIV的细胞，即使很少数量的含有HIV DNA的残留细胞也足以重新点燃病毒复制。

然而，消息并非全是负面的。一名EBT-101的接受者在治疗中断后维持了四个月的病毒抑制，这比停止抗逆转录病毒治疗后通常需要反弹的时间长得多。这表明EBT-101或类似的CRISPR疗法可能在组合功能性治愈策略中发挥作用。

Excision公司现正在测试第二队列中更高剂量的EBT-101，并探索新的CRISPR递送方法，这些方法可能比腺相关病毒载体更有效。一种可能性是使用脂质纳米颗粒，这种颗粒已用于COVID-19疫苗的信使RNA递送。

此外，该公司还在探索其他潜伏病毒感染的CRISPR治疗方法。单纯疱疹病毒（HSV）在神经细胞中持续存在，可以重新激活引起冷疮、生殖器疱疹或眼炎。乙型肝炎病毒（HBV）在肝脏中建立慢性感染，可能导致肝硬化和肝癌。与HIV和其他逆转录病毒不同，HSV和HBV不会将其遗传信息整合到人类细胞的染色体中，因此可能更容易清除。

在ASGCT会议的其他报告中，研究人员展示了另一种实验性CRISPR疗法EBT-104的临床前结果，显示一次剂量减少了实验室细胞培养中99%以上的HSV DNA。此外，研究还指出，在患有疱疹性角膜炎的12只兔子中，有11只的病毒脱落被消除。

在另一项临床前研究中，一次剂量的EBT-107（通过脂质纳米颗粒递送的CRISPR复合物）在乙型肝炎小鼠模型中减少了98%的HBV DNA、97%的乙型肝炎表面抗原和92%的乙型肝炎e抗原。与病毒载体递送的CRISPR不同，EBT-107可以多次给药，以便覆盖更多的潜伏病毒。

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参考：CRISPR HIV Gene Therapy Disappoints in Early Study

作者：Liz Highleyman

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