悉尼大学利用基因编辑技术，发现了眼镜蛇毒的“廉价解药”

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近日，在对抗全球公共卫生挑战的前沿，一项发表于《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)的最新研究为蛇咬伤这一古老而持续的威胁带来了革新性的治疗希望。该研究团队利用尖端的基因编辑技术CRISPR，揭示了一组关键的人类基因，这些基因在调节对喷毒眼镜蛇毒液的细胞响应中扮演着核心角色，为开发更有效的治疗手段铺平道路。

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每年，约有180万人遭受蛇咬伤，这一数字凸显了寻找更佳治疗方案的紧迫性。当前的标准护理——抗体为基础的抗蛇毒血清，面临着可及性低和对局部组织损伤疗效有限的问题，而后者正是导致患者长期健康问题的主要原因。这项新研究的突破之处，在于它不仅揭示了细胞抵抗蛇毒的新机制，还指明了潜在的治疗靶点。

研究团队通过大规模的全基因组CRISPR敲除筛选，鉴定了多个基因，包括EXT1、B4GALT7、EXT2、EXTL3、XYLT2、NDST1和SLC35B2，这些基因与保护细胞免受毒液引起的细胞毒性有关，它们共同参与调控蛋白聚糖的生物合成。蛋白聚糖在细胞表面形成一种屏障，可能会影响毒素的结合和进入细胞的能力。

这一发现促使研究者探索肝素类药物作为可能的治疗选项，因为这类药物已知能与多种毒素结合。实验结果显示，肝素类似物能够有效阻止喷毒眼镜蛇毒液的细胞毒性作用，特别是通过与毒液中特定的三指细胞毒素结合。更为振奋人心的是，研究中使用的肝素类似物亭扎肝素(tinzaparin)，作为一种已被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的药物，被证实能通过医学上适用的给药途径和剂量，在实验小鼠中显著减轻组织损伤。

具体来说，三环毒素是眼镜蛇毒液中高度丰富的成分，以其三个连接到中心核的环为特点，这些低分子量蛋白质（约6至9千道尔顿）具有多样化的神经毒性、心脏毒性及细胞毒性效应。对于喷毒眼镜蛇而言，三环毒素高度细胞毒性，会导致被咬伤者的局部组织坏死。因此，迫切需要开发廉价、稳定、可在被蛇咬后现场快速施用的抗3FTx疗法。

研究人员发现亭扎肝素可在蛇咬后预防皮肤坏死，这与研究中国眼镜蛇（N. atra）三环毒素心脏毒素的研究结果一致，以及几项使用组成不同的眼镜蛇毒液的研究，均暗示了肝素的保护作用。例如，预先与肝素共孵可减少罗素 viper（Daboia russelii）毒液引起的局部皮肤损伤，也能阻止jararacussu（Bothrops jararacussu）PLA2肌毒素II对肌肉或内皮细胞的损害。该研究工作重申了肝素及其相关化合物的保护作用，将其延伸到了三环毒素，并为这一活动提供了分子机制。除了蛇毒，细胞表面的硫酸乙酰肝素最近也被证明对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染至关重要。同样，使用游离肝素或相关化合物足以阻止感染，对其他病毒和细菌病原体也有类似观察。硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在细胞表面是保守且广泛表达的，因此，针对这些分子可能是一种与广泛物种相互作用的优化进化策略。

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这项研究不仅加深了我们对蛇毒作用机制的理解，也为开发新型抗蛇毒疗法提供了明确方向。它提示我们，通过靶向特定的生物合成路径和利用现有药物，可以迅速推进创新疗法的临床应用，为全球数百万蛇咬伤受害者带来更有效、更易获取的治疗选择。随着后续研究的深入和临床试验的开展，这一科学突破有望转化为拯救生命的实际成果，减轻蛇咬伤带来的沉重公共健康负担。

参考

Du TY, Hall SR, Chung F, et al. Molecular dissection of cobra venom highlights heparinoids as an antidote for spitting cobra envenoming. Sci Transl Med. 2024;16(756):eadk4802. doi:10.1126/scitranslmed.adk4802