阿尔茨海默病多维病因论与脑肠轴靶向治疗的新视角

阿尔茨海默病的治疗研究历程充满了挑战与争议。目前，全球各大药企近年来的研发管线多是围绕“β淀粉样蛋白假说”开发，如何证明基于此假说生产的药物疗法是真实有效的，是药企们应该好好思考的问题。

自阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）被发现以来，全球科学家对阿尔茨海默病的探索从未停歇，且这条道路充满了曲折与挑战。为了揭开阿尔茨海默病的神秘面纱，科学家们提出了多种假说，包括胆碱能损伤假说、β淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常修饰假说等。这里重点要说的就是β淀粉样蛋白级联假说。

进入21世纪，由明尼苏达大学的神经科学家Sylvain Lesné及其导师Karen Ashe领导，他们声称发现了一种名为Aβ*56的β淀粉样蛋白亚型，并指出这种物质可能是导致阿尔茨海默病的关键元凶。它于2006年发表在《自然》杂志上，这一发现迅速成为该领域的基石，引导了无数科研团队和制药公司的研究方向。

然而好景不长，2022年知名学术期刊《科学》发布了一篇深度调查报告，指控这项奠基性研究涉嫌图像篡改和数据造假。经过长达两年的调查与辩论，论文通讯作者最终承认论文中包含篡改的图像，并同意撤稿。

Itzhaki 博士沮丧地表示，多年来，强大的淀粉样蛋白假说倡导者忽视了或否定了阿尔茨海默病的感染假说，实际上使其变得不可见。

和大多数对淀粉样蛋白持怀疑态度的人一样，Schrag 博士也认为 β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的复杂谜团中扮演着重要角色，但它们并不是许多科学家所想象的治愈该病的唯一关键。

阿尔茨海默病的研究领域充满了复杂性和多维度的探讨，科学家们也在更加广泛地探索其他可能影响疾病进程的因素。关于阿尔茨海默病的研究与探索，近年来，科研人员将研究方向转向了AD在大脑中可见的病理特征，即细胞外淀粉样斑块和细胞内tau蛋白缠结。但透过现象看本质，研究者不禁自问：究竟又是什么导致这些病变产生呢？

很多证据表明，肠道菌群紊乱在痴呆症状发作和病理标志物形成的很久以前就已然发生，并参与了多种导致AD的关键病理，包括神经炎症、淀粉样蛋白沉积和神经纤维缠结等等，这些病理过程也会导致轻度认知障碍（MCI）的发生和进展。2023年6月，华盛顿大学的研究团队在《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）中发表的研究进一步明确了肠道菌群紊乱发生在AD尚未出现神经退行性症状的临床前阶段，并且这些肠道菌群的改变与Aβ和Tau蛋白病理标志物形成密切相关。肠道菌群在AD临床前阶段（preclinical AD）就已发生变化。文章以九期一为例，指出基于肠道菌群的治疗具有延缓AD病程的潜力，“......定向干预肠道菌群可逆转或改善阿尔茨海默病病理。......例如甘露特钠改善阿尔茨海默病认知功能”。

2019年，绿谷医药科技与多方合作研发的国家1类创新药甘露特钠胶囊（九期一）获批上市。甘露特钠胶囊（九期一）是中国原研、全球首个靶向脑肠轴的系统治疗阿尔茨海默病的寡糖药物，打破了该领域17年无新药上市的困局，2021年被纳入国家医保目录。

甘露特钠胶囊通过干预脑肠轴，重塑肠道菌群平衡、减轻脑内神经炎症，减少Aβ沉积。甘露特钠单药治疗能持续改善认知和生活能力。。在 对3300 例患者开展长期有效性和安全性观察的上市后临床研究中期分析数据显示，甘露特钠能够为AD患者的认知功能（ADAS-cog、MMSE）、日常生活能力（ADAS-ADL）带来基线以上持续改善。对于曾经接受或正在使用SOC（常规治疗药物）治疗的轻中度AD患者，联用甘露特钠治疗1年后，认知功能评估量表ADAS-cog11较基线升高1.79分，MMSE量表较基线降低1.6分，日常生活能力量表ADCS-ADL评分较基线降低5.0分，且明显优于文献报道的仅使用SOC治疗患者。更为重要的是，对于从未接受SOC治疗的轻中度AD患者，使用甘露特钠单药治疗1年后，认知功能分别较基线改善0.83分（ADAS-cog11量表）和0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0分（ADCS-ADL量表），甘露特钠单药治疗明显优于使用甘露特钠联合SOC治疗（较基线分别依次改善1.79分、1.6分、5分），三个疗效性量表评估结果高度一致。

科学的发展总是螺旋上升的过程。面对已知的科学理论无法解释的新事实和新矛盾，转换视角才能最终推动科学的突破和进化。脑肠轴抑制神经炎症系统治疗阿尔茨海默的新机制即为转换视角、大胆假设、广泛验证后得到的更为系统的理论，有望成为阿尔茨海默病科研领域质的突破。