西湖大学研究：高龄母亲可能降低线粒体基因突变向后代传递的风险

01

线粒体，作为细胞的能量工厂，拥有自己的基因组——线粒体DNA。mtDNA的突变可能导致线粒体疾病，这类疾病的患病率约为五千分之一。传统上，人们认为随着母亲年龄的增长，mtDNA突变向下一代传递的风险会增加。然而，西湖大学蒋敏团队的研究发现，这一传统观念可能需要重新审视。

02

线粒体疾病是由mtDNA的致病性突变引起的，这些突变在母系遗传过程中可能影响多代。目前，已知大约有100种mtDNA突变会导致线粒体疾病。这些突变的临床发病率存在很大差异，而且大多数位点在临床上相对罕见。

蒋敏团队利用线粒体碱基编辑器DdCBE构建了具有人类线粒体基因突变的小鼠模型。研究结果表明，mtDNA突变在母系遗传过程中受到强烈的纯化选择，且这种选择随着母亲年龄的增加而增强。这意味着高龄母亲可能是防止有害mtDNA突变传递的一个保护因素。

为了深入探究由呼吸链复合物I基因中的线粒体DNA（mtDNA）突变所引发的线粒体疾病的遗传模式，研究小组运用了DdCBE碱基编辑技术，成功创建了两种小鼠模型。这两种模型分别在复合物I的关键基因ND1和ND5中引入了特定的单点突变，这些突变与那些已知会导致人类线粒体疾病的mtDNA突变具有高度同源性。

研究揭示了一个关键现象：这两种mtDNA突变在母系遗传过程中遭遇了显著的纯化选择压力，这一过程主要在出生后的卵母细胞成熟阶段发生，其中蛋白质合成的增强对纯化选择起到了关键作用。更引人注意的是，研究团队观察到随着母亲年龄的增长，这种纯化选择作用变得更加显著。这表明，高龄母亲可能在生物学上具备了一种防止有害mtDNA突变传递给后代的保护机制，这一发现颠覆了以往关于母亲年龄增长会增加mtDNA突变传递风险的传统认知。

这项研究挑战了关于母亲年龄和mtDNA突变传递的传统观点，并可能对临床生殖咨询具有重要意义。特别是对于那些由复合物I基因的mtDNA突变引起的线粒体疾病，这项研究提供了新的视角。

这项研究不仅增进了我们对线粒体疾病遗传模式的理解，也为预防这些疾病传播提供了新的策略。随着研究的深入，我们期待能够发现更多关于母亲年龄对线粒体疾病传递影响的机制。

03

西湖大学蒋敏团队的这项研究为我们提供了关于线粒体遗传和疾病传播的新见解。随着科学的进步，我们有望更好地理解并应对线粒体疾病，为受影响的家庭带来希望。

参考

Ru, Y., Deng, X., Chen, J. et al. Maternal age enhances purifying selection on pathogenic mutations in complex I genes of mammalian mtDNA. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00672-6