Nature Medicine：苗智超/刘胜团队绘制涵盖人类大脑所有区域的大脑单细胞图谱

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

170 多年前，美国铁路工人菲尼亚斯·盖奇（Phineas Gage）因工地意外事故被铁棍穿透头颅，但他却奇迹般存活了，而且仍然可以说话、走路，严重的脑损伤似乎对他没有什么影响。但不久后发现，他的脾气、性格与之前大不相同，这也首次揭示了特定的大脑区域对某些功能至关重要。

从那时起，为了了解大脑区域、脑细胞及其功能，科学家们开展了各种研究工作，过去十年单细胞技术的迅速发展加速了神经元细胞类型的发现，为区域微环境和谱系特化提供了见解。特别是像人类细胞图谱（Human Cell Atlas）、人类生物分子图谱（HuBMAP）、大脑细胞普查网络（BICCN），以及艾伦大脑图谱（Allen Brain Atlas）这样的联盟已经积累了大量数据集，提供了人类脑细胞的大规模参考图谱。

虽然单细胞技术极大地增进了我们对人类脑细胞类型和功能的理解，但仍需要包括大量捐赠者和多个大脑区域的研究来扩展我们对脑细胞异质性的认识。整合图谱级别的单细胞数据为揭示大脑区域间的罕见细胞类型和细胞异质性提供了机会。

同济大学医学院附属上海市第四人民医院苗智超团队与中山大学中山眼科中心刘胜团队合作，在Nature Medicine 期刊发表了题为：A brain cell atlas integrating single-cell transcriptomes across human brain regions 的研究论文。

该研究展示了一个全面的人类大脑单细胞图谱，几乎涵盖了健康和疾病状态下大脑的所有主要区域，并展示了利用该图谱发现假定的神经祖细胞（NPC）以及理解微环境驱动的小胶质细胞差异方面的效用。该大脑细胞图谱将成为研究大脑细胞和功能的宝贵资源，增进我们对神经元过程和神经退行性疾病的了解。

除了一些例外情况，大多数现有研究都局限于单个区域、一小部分细胞或某种疾病，并且由独立的数据集存档，使得一些与疾病和发育过程相关的细胞类型或细胞状态未得到探索。

值得注意的是，汇总来自各种数据集的数据可能会丰富这些细胞类型的信息，从而带来重要的发现，包括不同年龄段的神经发生、稀有细胞的发现、区域异质性以及细胞类型对神经退行性疾病的贡献。例如，在成年人中鉴定罕见的神经祖细胞（NPC）群体仍然困难且存在争议。此外，小胶质细胞的多样性和可塑性加剧了关于如何准确定义其亚型的争论。考虑到当前大多数研究都集中在单个大脑区域，理解小胶质细胞的区域异质性以及跨大脑区域的表型差异仍然很困难。幸运的是，大规模已发表数据集的整合可能会提供更完整的脑细胞图谱，从而有助于探索稀有细胞群体或比较跨大脑区域的细胞。

在这项最新研究中，研究团队过整合来自70项人类大脑研究（涉及1130万个细胞或细胞核）和103项小鼠大脑研究（涉及1500万个细胞）的单细胞数据，展示了一个大脑细胞图谱（Brain Cell Atlas），这是一个全面的大脑细胞参考图谱，几乎涵盖了健康和疾病状态下整个大脑的全部14个主要区域。

使用基于机器学习的算法，大脑细胞图谱提供了一致的细胞类型注释，并展示了在人类大脑中假定的神经祖细胞（NPC）和PCDH9基因高表达小胶质细胞的细胞亚群的鉴定。展示了海马体和前额叶皮质之间PCDH9基因高表达小胶质细胞的基因调控差异，并阐明了细胞-细胞通信网络。

总的来说，该研究展示的大脑细胞图谱（Brain Cell Atlas）为比较不同环境和条件下的大脑细胞提供了一个图谱级别的综合资源，将成为研究大脑细胞和功能的宝贵资源，增进我们对神经元过程和神经退行性疾病的理解。

论文链接：

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