皮肤细胞变身神经元！Science｜科学家利用细胞重编程技术，成功构建出研究晚发性阿尔茨海默病的体外模型

在一项新的研究中，华盛顿大学医学院的研究团队成功研发了一种新颖方法，能够模拟阿尔茨海默病进程中衰老对神经元的影响，并且无需依赖侵入性的大脑活检。这一突破性进展有望深刻影响我们对这一疾病的理解，并为开发创新疗法开辟道路。

相关研究结果发表在2024年8月2日的Science期刊上，论文标题为“Modeling late-onset Alzheimer’s disease neuropathology via direct neuronal reprogramming”。

研究者们采用了一种创新策略，将阿尔茨海默病晚期发病型患者（通常在65岁以后发病）的皮肤细胞转化为神经元，首次在实验室条件下精确再现了该疾病的关键病理特征，包括β淀粉样蛋白斑块、tau蛋白纤维缠结和神经元死亡。

通过深入分析这些转化后的神经元，研究团队发现，特定的逆转录转座子——那些在基因组中活跃跳跃的DNA片段——其活性随年龄增长而变化，与阿尔茨海默病晚期发病型的进展紧密相关。这一发现为靶向治疗提供了新方向。

论文通讯作者、华盛顿大学医学院发育生物学教授Andrew Yoo博士指出：“散发性晚期阿尔茨海默病是最普遍的阿尔茨海默病类型，占所有病例的95%以上。鉴于其复杂性，涉及多种风险因素，尤其是衰老，实验室研究一直面临巨大挑战。直到现在，我们才找到了有效捕捉细胞老化效应，以研究晚期发病型阿尔茨海默病的方法。”

以往对阿尔茨海默病的动物模型研究主要聚焦于携带罕见基因突变的小鼠，这些突变导致年轻个体患遗传性早发性阿尔茨海默病。虽然这些研究揭示了疾病的部分病理机制，但并不完全适用于绝大多数散发性晚期发病型患者的情况。

为了在实验室内更真实地反映疾病进程，Yoo团队采用了一种被称为细胞重编程的技术。他们利用名为microRNA的小型RNA分子作为转化媒介，直接将活体患者的皮肤细胞转变为神经元，避免了脑活检的风险，同时保留了年龄对神经元的影响。

先前，Yoo团队曾专注于亨廷顿病——一种成年后发病的遗传性神经退行性疾病的研究。在成功将皮肤细胞转化为神经元后，他们发现这些新生神经元不仅能在特制的凝胶基质中生长，还能自发形成模拟大脑三维结构的球状体。

通过比较来自散发性晚期阿尔茨海默病患者、遗传性阿尔茨海默病患者以及健康对照者的神经元球状体，研究者观察到源自患者的神经元球状体迅速出现β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结，伴随炎症基因激活，最终导致神经元死亡，这一过程与患者大脑的实际病变高度一致。

值得注意的是，源自老年健康个体的神经元球状体虽也表现出一定程度的β淀粉样蛋白积累，但远低于患者组，这表明该技术能准确捕捉到年龄相关的变化，并提示β淀粉样蛋白和tau蛋白的累积与衰老密切相关。研究进一步证实，阿尔茨海默病的发病过程加剧了β淀粉样蛋白的异常堆积。

在实验中，研究者发现，在神经元开始形成有毒β淀粉样蛋白斑块前，使用抑制斑块形成的药物处理神经元球状体，能显著降低β淀粉样蛋白的积累。然而，若在斑块形成后才介入治疗，则效果甚微。这强调了早期诊断和干预的重要性。

此外，研究还揭示了逆转录转座子在晚期发病型阿尔茨海默病中的潜在作用。拉米夫定，一种抗逆转录病毒药物，通过抑制这些“跳跃基因”的活动，显著减少了β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结的形成，降低了神经元死亡率。然而，对于遗传性早发性阿尔茨海默病患者的神经元球状体，拉米夫定并未产生类似效果，这表明两种疾病在分子层面存在差异。

Yoo博士表示：“我们的新模型系统在晚期发病型阿尔茨海默病患者中识别出了逆转录转座子的致病作用，令人振奋的是，通过药物干预抑制这些跳跃基因，我们能够减轻病理损害。我们期待利用这一模型，为晚期发病型阿尔茨海默病探索更多个性化的治疗方案。”

未来，Yoo团队计划拓展研究范围，包括对神经元和胶质细胞等多种脑细胞类型的球状体进行深入探索，以期更全面地理解阿尔茨海默病的复杂性，并为患者带来福音。

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